杨丽薇, 张易( 四川省自贡市第五人民医院, 四川自贡643020)

甲胎蛋白( α- fetoprotein,AFP) 为白蛋白家庭人员。人类的甲胎蛋白基因位于第4 号染色体长臂11 到13 区( 4q11-13) , 编码的蛋白分子由609 氨基酸残基组成, 分子量68000, 具有调节渗透压及运载功能。近年, 对甲胎蛋白的基础与临床研究有了许多新的进展, 兹综述如下:

1 甲胎蛋白的基础研究进展

基础研究表明, 甲胎蛋白具有免疫抑制的作用、促进肿瘤细胞生长的作用及调节凋亡的作用。( 1)AFP 的免疫抑制作用70 年代中期, Murgita 等发现, AFP能以非细胞毒性方式抑制IgM、IgA、IgG等抗体的初次与再次免疫应答[1]; 他们进一步的研究发现, AFP 对混合淋巴反应及丝裂原诱导的淋巴细胞转化等T 细胞依赖性免疫功能也有抑制作用[2]。同期,Dattwyler 等发现, 约1/3 的小鼠T 细胞具有AFP 受体, 并推测AFP 的免疫功能与此有关[3]。Alpert 等的研究表明, AFP 在体内还可诱导产生抑制性淋巴细胞, 很可能是Ts 细胞[4]。Sheppard 及Littman 等对AFP 的免疫抑制作用持怀疑态度, 但他们的部分研究结果却显示AFP 确有一定的免疫抑制作用[5- 7]。Lu 等研究表明, AFP 在体外能抑制巨噬细胞表达Ia抗原[8]。

国内的研究也证实了AFP 的免疫抑制作用。曾庆镒等发现, 富含AFP的肝癌患者血清能抑制巨噬细胞吞噬鸡红细胞, AFP 抗体可部分逆转这一抑制作用[9]。王兴旺等研究显示, 人AFP 在体外对H- 22 小鼠脾淋巴细胞受ConA 诱导的增殖反应有明显的跨种属抑制作用, 抑制率达39.8%- 66%, 并呈一定浓度依赖关系, AFP 抗体在体外能显著阻断这种抑制作用, 用于对照的人血清白蛋白(HAS) 无明显抑制作用[10]。他们进一步的研究结果表明, 人AFP 抑制单向混合淋巴细胞反应和IL- 6 生成, 促进抑制性T 细胞的诱生[11]。( 2)AFP 促进肿瘤细胞生长的作用Dudich 等研究了纯化的人AFP 对体外培养人肝癌细胞HepG2 生长的影响, 结果显示剂量低于0.1mg/ml的AFP 有刺激生长的作用[12]。他们的进一步研究发现, 低剂量的AFP 对人乳腺癌细胞系MCF - 7、人淋巴母细胞系MT4、小鼠纤维母细胞系L929 等均有生长刺激作用[13]。国内学者王兴旺等的研究表明, 人AFP 对小鼠肝癌细胞H22 及埃氏腹水瘤(EAC) 的生长增殖有显著的跨种属促进作用, 促进率分别为122%～156%及86%～210%, 这种促进作用可被AFP 抗体阻断; 由于体外实验没有有效免疫系统的存在, 因而他们认为AFP 体外促进肿瘤细胞增殖的作用不是通过免疫抑制的间接作用[14]。王兴旺等进一步的研究显示, 25ml/L 的人AFP 即可显著促进人肝癌细胞BEL- 7402 和QGY-7703 的增殖, AFP 抗体可阻断这一作用[15]。对于AFP 即可显著促进肿瘤细胞生长的机制, 目前主要以AFP 自分泌环学说解释。该理论认为分泌AFP 的肿瘤细胞本身也有AFP 受体, AFP 与自身AFP受体结合后促进肿瘤细胞生长。

早在七十年代末, 等到就已发现小鼠肝癌细胞上有AFP 受体[16]; 其后, Villacampa 等发现其它肿瘤细胞如MCF- 7 人乳腺癌细胞上存在AFP 受体及其介导的AFP 内化现象[17, 18]。Esteban 等的研究进一步显示, 肿瘤细胞存在不同亲和力的AFP 受体及由相应受体介导的AFP 内化与再循环现象, 且在细胞指数生长期开始时更为活跃, 可能与细胞增殖有关[19]。王兴旺等对不表达AFP 及其受体的人早幼粒白血病细胞IL- 60 的研究表明, AFP对其生长繁殖无影响, 提示AFP 促进肿瘤细胞生长的作用并非是添加外源蛋白的非特异营养作用, 而是有一定肿瘤细胞特异性的; 由此, 他们较为支持AFP自分泌环学说, 并认为AFP 不仅仅是一种肿瘤标志, 而应该被看作一种具有细胞因子特征的在个体发育与肿瘤发生过程中直接或间接调节细胞生长、增殖、分化、转化的重要蛋白, 不仅能用于诊断更可作为药物及免疫治疗的靶子[16]。3、AFP调节细胞凋亡的作用Laderoute 等发现,AFP 可阻断人白血病细胞凋亡, 且这一作用与特定的AFP 受体有关[20]。Semenkova等的研究显示, AFP 是TNF 的拮抗因子, 低剂量时可保护对TNF 毒性敏感的HepG2 细胞[21]; 他们的进一步研究表明, AFP 可增加抗凋亡蛋白B 的表达并显著减低可溶性及膜FAS 配体的基线水平[22]。值得注意的是, 高剂量( 大于0.1mg/ml) 的AFP 也有抑制生长诱导凋亡的作用[13, 14, 21, 22]; 但由于这一浓度高出正常值上限( 20ng/ml) 5000 倍, 因此在生理及绝大多数病理情况下AFP 具有促进生长增殖与抑制凋亡的作用。