1. 4 　动脉粥样硬化及高血压

肾动脉下腹主动脉的粥样硬化直接断绝了经血管腔内的滋养作用,血管的营养性改变进一步导致了血管结构的变化。此外,动脉硬化使得血管壁弹性下降,粥样硬化斑块的形成减少了血流脉冲对血管壁中膜的主要细胞成分———平滑肌细胞的刺激作用,使其合成主动脉壁ECM修复血管损伤的能力大大降低。但动脉粥样硬化可导致血管闭塞和血管扩张2 种结果却让人怀疑这一病因的真实性,随着质疑声和研究的增多,1991 年的血管外科和北美国际心血管外科联合委员会上迈出了积极的一步: 将以往所说的粥样硬化性动脉瘤改为非特异性的动脉瘤,这正是因为很少有证据表明动脉粥样硬化确实可导致动脉瘤^{[15 ]} 。高血压可能通过促进动脉粥样硬化及血流动力学的改变而起作用,这基本已经得到共识。

1. 5 　炎性改变

在AAA 的瘤壁中炎症反应是显而易见的, Halpern等^{[16 ]}对AAA 形成过程中炎性细胞的浸润、弹性纤维及胶原纤维的损伤过程、MMPs 的产生及其活性的变化进行了仔细的观察研究后发现: 在AAA 形成早期腹主动脉壁即有炎性细胞浸润,随着炎性细胞浸润程度的逐渐加重,产生MMPs的种类逐渐增多、活性逐渐增强,弹性纤维和胶原纤维的降解增多,腹主动脉逐渐扩张,至观察末期各项指标达到高峰;在这一研究中炎性细胞浸润与弹性纤维及胶原纤维降解、MMPs 的种类和活性呈现平行关系。另一方面,炎性细胞在瘤壁中分泌多种细胞因子,如肿瘤坏死因子( TNF)2α、IL21β、IL26 、干扰素( INF) 等^{[17 ]} 。巨噬细胞和淋巴细胞可通过细胞因子在转录、翻译水平上影响MMPs 的表达和血管壁ECM的合成^{[18 ]} 。IL21β由B 淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞分泌,促进血管间质细胞合成胶原; IL26 可激活T、B 淋巴细胞,并引起免疫球蛋白聚集; INF 既可激活淋巴细胞,也可诱导平滑肌细胞和内皮细胞相容性抗体22 的表达; TNF2α具有刺激血管增生的作用。TNF2α和IL21β可刺激血管平滑肌细胞分泌MMP21 、MMP22 、MMP23 及MMP29 ,同时还能诱导内皮细胞黏附分子的表达,趋化单核细胞及其他炎性细胞向外膜浸润。而TIMP 在蛋白质及mRNA 水平并未增加,其最终结果是促进ECM 的降解。

疱疹病毒和肺炎衣原体的感染已在对AAA 的标本中检出得以证实^{[19 ]} ,并且在AAA 患者的血液中也检测出相应的抗体^{[20 ]} ,这些微生物作为抗原可能参与了主动脉病变的形成。肺炎衣原体可感染血管壁组织且对粥样硬化组织有嗜异性,Tambiah 等^{[21 ]} 在富胆固醇饮食的实验兔子的主动脉壁表面涂上肺炎衣原体,结果导致主动脉扩张及巨噬细胞浸润; 并发现小AAA 患者中,随着血清中IgG和IgM 水平的升高,AAA 的扩张速度也增快。这些研究提示,AAA 的形成和进一步扩张可能有微生物感染后的一系列免疫反应的参与^{[19 ,20 ]} 。

1. 6 　血管平滑肌细胞的凋亡

平滑肌细胞是主动脉壁中膜的主要细胞成分,其结构及功能都显得尤为重要。在AAA 壁中,平滑肌细胞的数量明显减少, 其原因是平滑肌细胞的凋亡而非坏死。LópezCandales 等^{[22 ]}在镜下观察到AAA 中膜中残存的平滑肌细胞形态完整而细长,位于退化的弹性纤维层间,胞浆和胞核均呈现细胞凋亡的特征,如膜泡化、核染色质固缩贴于核膜内侧形成半月形或块状、细胞器结构基本完整。诱导其凋亡的原因可能与细胞内抑癌蛋白p53 的增多有关,Holmes 等^{[23 ]}检测AAA 标本的组织提取物后发现,其中的p53 蛋白含量是正常主动脉壁及动脉硬化闭塞血管壁的4倍还多,同时还用RT2PCR 法检测了AAA 及正常主动脉壁中野生型p53 的表达情况,发现前者明显高于后者,说明中膜平滑肌细胞凋亡的发生与p53 蛋白的增多有关,但具体机理尚未清楚。

2 　AAA的治疗进展

自从1954 年肾动脉下破裂AAA 首次成功修补以来,AAA 切除、人造血管移植术一直是治疗AAA 的最有效的方法,这已无需置疑。但需特别指出的是,首次开展的腔内治疗被认为是一次技术上的革命,以其创伤小、恢复快、术后并发症和死亡率低的特点已经被广泛接受并开展。起初仅用于条件适合的AAA ,随着技术的日趋成熟和经验的增加,国外的多家血管外科中心已经应用该技术治疗了很多的AAA ,又通过技术和修复器材的改进对破裂AAA 的血管腔内修复做了大胆的尝试,手术取得了预期的效果,并积累了较多的经验^{[24 ,25 ]} ,其难点主要还是如何在血管腔内阻断主动脉血流,即使对开腹手术来说亦是难题^{[26 ]} 。目前在发达国家中血管腔内修复AAA 已经有作为首选治疗的趋势,占据了较大的比例。国内的血管腔内修复术开展由于设备、技术、经济等原因而滞后。

临床医生对AAA 的外科治疗较熟悉,对内科治疗反而比较陌生。作为对外科治疗的补充,这里主要对AAA 的内科治疗进行综述。一般认为腹主动脉直径超过正常动脉的50 %或者腹主动脉直径超过3 cm 时即可诊断为AAA。流行病学调查发现: 65 岁以上人群的AAA 发病率是9 % ,其中大多数是直径小于5 cm 且无明显临床症状者^{[27 ]} ,这些AAA 发展较缓慢,早期采取手术干预治疗并未明显提高患者的生存率及生活质量。国外学者对AAA 的病因及发病机理进行了大量研究并探讨AAA 进行内科治疗的可行性。

2. 1 　β受体阻滞剂

早在20 世纪80 年代国外就将心得安用于治疗AAA ,目前已经是治疗AAA 最常用的药物之一,多用于抑制马凡综合征及AAA 患者的病变血管进一步扩张,其作用机理主要是影响患者的血液动力学及一些尚未清楚的机理,其副作用主要是可加重患者伴有的阻塞性肺病。Lindholt 等^{[28 ]} 通过随机双盲对照的临床试验研究后发现,试验组的远期死亡率明显高于对照组,对心得安的治疗效果提出质疑。

2. 2 　羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂

羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂以辛伐他汀为代表,其本身为降血脂药,经动物实验研究^{[29 ,30 ]} 发现, 它对AAA 患者的治疗机理为抗炎、抗蛋白质水解及抗氧化作用,抑制MMP29 ,保护动脉壁内的弹性蛋白及平滑肌细胞,得出辛伐他汀可降低AAA 患者的死亡率。但此类药物在长期服用时有导致横纹肌溶解的副作用而需谨慎使用。

2. 3 　四环素类药物

强力霉素及四环素是目前研究较多的代表性药物,也是研究的热点。Manning 等^{[31 ]}发现强力霉素可显著性地抑制MMPs 的表达,进而抑制AAA 的扩张。Curci 等^{[32 ]} 报道强力霉素抑制AAA 扩张的效果显著,连续治疗半年未发现不良反应。广泛认为此类药物的应用前景较好。

2. 4 　血管紧张素转化酶抑制剂

血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物为卡托普利,临床医生对此类药物的了解大多数仅认为它是一类降压药。探讨其作用机理可能是保护血管壁中的弹性蛋白^{[33 ]} 。Daugherty 等^{[34 ]}发现血管紧张素Ⅱ可使载脂蛋白E 基因敲除小鼠的主动脉壁弹性蛋白含量降低、胶原蛋白含量上升,最终导致AAA 的形成; 同时可诱导核因子κB 产生,引起巨噬细胞浸润,尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂活性升高,进而导致实验小鼠形成AAA ; 使用血管紧张素转化酶抑制剂氯沙坦则可抑制实验性小鼠AAA 的形成,说明了血管紧张素转换酶抑制剂对AAA 的保护和治疗作用。

2. 5 　非类固醇抗炎药物

研究^{[35 ]}表明,巨噬细胞诱导MMPs 表达的作用依赖或者部分依赖前列腺素E2 生成的增加,消炎痛可抑制前列腺素E2 的增加和内环氧合酶的活性增强,从而抑制巨噬细胞分泌MMPs ,降低弹性蛋白酶诱发的弹性纤维损伤,阻止AAA 的形成和发展。

其他药物如抗真菌药雷帕霉素、周围血管扩张药法舒地尔,以及Vit E、他莫昔芬等也有抑制AAA 发展的作用,其机理也与抗氧化、抗炎作用有关^{[36 ,37 ]} 。基因治疗也在研究之中。

随着研究的深入,药物治疗的机理将会逐渐阐明,内科的单一或联合药物治疗也将作为外科治疗的重要补充而发挥其作用,但AAA 的药物治疗尚需一个长期的临床实验的考验,可以展望在将来需要手术治疗的AAA 患者将会减少,或者从诊断AAA 到需要手术干预的时间会大大延长。