摘要: 2型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征,部分归因于周缘组织的胰岛素抵抗。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种异源三聚体蛋白,由α、β和γ 3个亚单位组成。AMPK在调节肌体能量代谢的平衡方面起总开关作用。在肌肉和肝脏中,AMPK的活化增强了葡萄糖的摄取、脂肪酸氧化作用和胰岛素敏感性,并且减少了葡萄糖、胆固醇和甘油三酯的产生。有研究表明,治疗2型糖尿病的一线药物二甲双胍和罗格列酮对机体代谢的影响部分通过AMPK途径。因此,AMPK及其信号通路有望成为治疗肥胖和2型糖尿病的新药理学靶点。

2型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征,虽然其病因与遗传背景和生活方式有关,但是发病的基本因素为胰岛素分泌相对不足和(或)胰岛素抵抗( IR) 。在2型糖尿病的自然病程中,起初胰岛B细胞由于IR而代偿分泌过多的胰岛素,然后随着时间的延长由于B细胞衰竭而导致胰岛素缺乏和血糖增高^{[ 1 ]}。如果没有经过及时正规的治疗,将会导致慢性并发症的发生,如视网膜病变、神经病变和肾病等^{[ 2 ]} 。目前,口服降糖药物双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类以及a-葡萄糖苷酶抑制剂等虽然具有一定的疗效,但是都伴随着一些副反应如低血糖、胃肠胀气和体重增加等。近年来,各制药公司为开发新药而努力探究新的靶点, GLP21、DPP24抑制剂、Amylin类似物均为针对糖尿病治疗新靶点研发的药物,AMPK作为细胞的‘代谢感受器’有望成为治疗2型糖尿病的又一个新的药理靶点。

1　AMPK的结构与活性的调节

1. 1　AMPK的结构　AMPK是一种异源三聚体蛋白,由α、β和γ3个亚单位组成;其中α亚单位起催化作用,而β和γ亚单位起调节作用^{[ 3 ]}。研究中所检测的总AMPK及活性AMPK蛋白通常是指其α亚单位,β亚单位则好似一个支架,它可把α和γ亚单位连接起来。每个亚单位都存在由2～3种基因所编码的异构体(α1,α2,β1,β2,γ1,γ2 ,γ3) 。AMPKα1在细胞中广泛表达,而α2亚单元则在肝、骨骼肌和心肌中表达较高^{[ 4 ]}。AMPKα含有548个氨基酸,可分为催化区(1～312AA) 、一个自动抑制区(312～392AA)和一个亚单元结合区域(392～548AA) 。其催化区内苏氨酸172结合位点及其磷酸化对AMPK活性的调节发挥着重要的作用^{[ 5 ]}。

1. 2　AMPK活性的调节　AMPK作为一种重要的蛋白激酶参与多种代谢过程,其活性受AMP /ATP比值调控,被称为细胞的‘代谢感受器’或调控细胞ATP和AMP水平的‘燃料开关’^{[ 6 ]}。当细胞受到任何引起ATP生成减少与消耗增加的应激刺激时, AMP /ATP比值增加, AMPK则被激活。此外,AMPK是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其活性调节非常复杂,它可被5′2 AMP别构激活以及被磷酸肌酸别构抑制,也可被其上游的AMPK激酶(AMPKK)激活,它们的作用位点都是AMPKα亚基172位苏氨酸^{[ 7 ]}。AMPKK和AMPK可被52氨基咪唑242甲酰胺核苷酸(A ICAR: 52aminoimidazole242carboxamide 12β2D2ribofuranoside)激活,A ICAR进入肌肉后被磷酸化成52氨基咪唑242氨甲酰核苷( ZMP: 52aminoimidazole242carboxamide ribonucleoside ) , ZMP 结构类似于AMP,具有AMP样作用,又可激活AMPKK和AMPK^{[ 8 ]}。目前,据研究发现至少有3 种AMPK的上游激酶, 分别为LKB1、TAK1和CaMKK。LKB1最早发现于Peutz2Jegher综合征的研究中,是人体细胞中一个抑癌基因,并且它可以直接磷酸化AMPKα亚单位上的172位苏氨酸而激活AMPK^{[ 9 ]}。TAK1 (TGF2β活化激酶21)被广泛认为是一种MAPKK(促分裂原活化蛋白激酶激酶)激酶27,近来研究表明其在AMPK活化通路中具有中枢般的调节作用^{[ 10 ]} 。最近研究表明CaMKK(钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶)也能够调节AMPK的活性,其调节是通过细胞内钙离子浓度的升高而启动,并且没有检测到AMP /ATP比值的变化^{[ 11 ]}。此外,在静息状态下,AMPK也可被瘦素、抵抗素、脂联素、二甲双胍和罗格列酮等激活^{[ 12 ]}。