目前, 全球近半数的糖尿病患者未获诊断, 即使已接受诊治, 在医疗资源、条件较好的发达国家, 血糖达标率也仅为1/3 。高血糖引起的代谢改变及细胞内氧化应激对分子、细胞、组织器官的危害, 不断累积, 最终造成心血管与微血管不可逆的终点事件或病变。故尽早、尽快控制血糖势在必行。研究表明,尽管大多数医师对糖化血红蛋白(HbA1c) > 7 %均不满意, 但他们还是愿意用保守的途径来达到控制血糖的目的, 其中68 %的医师愿继续加强改变生活方式, 27 %主张改变口服降糖药的用法, 8 %加用胰岛素。即使在单药口服疗效不佳时,保守治疗方法也主张先加大口服药的剂量, 无效时再联合治疗。诚然,传统阶梯疗法的患者接受度较高,安全系数也较高,低血糖危险较小, 但从患者慢性并发症的发生发展及长远的生活质量来看, 确实后患无穷。因此, 医师应说服患者接受积极的治疗方案。本文就固定剂量联合制剂治疗2 型糖尿病的研究进展进行综述。
1 固定剂量联合制剂使血糖快速持续达标
在一项多中心、双盲试验中, 比较了罗格列酮和二甲双胍固定剂量联合制剂与单用2 组分治疗糖尿病的效果。468 名未经用药的2 型糖尿病患者, HbA1c 介于7.5 %～11 % , 基线平均空腹血糖为11 mmol ·L - 1 , 随机分成3 组: 罗格列酮组( n = 159) , HbA1c 8.8 % , 初始每日总剂量4 mg , 可增加到8mg ; 固定剂量联合制剂组( n = 155) , 初始每日总剂量2 mg/500 mg ,可增加到8 mg/ 2 000 mg ; 二甲双胍组( n = 154) , 初始每日总剂量500 mg ,可增加到2 000 mg 。根据空腹血糖是否达到目标值(6.1 mmol ·L - 1) 增减剂量(除非达到最大耐受剂量) 。治疗32 周后, 固定剂量联合制剂组HbA1c 从基线的(8.9 ±1.1) % 降低至(6.6 ±1.0) % ,与二甲双胍组( —1.8 %;P = 0.000 8) 及罗格列酮组( —1.6 % , P < 0.000 1) 有显著性差异; 空腹血糖降低最大值在固定剂量联合制剂组为4.1mmol ·L - 1 , 二甲双胍和罗格列酮组分别为2.8 mmol ·L - 1( P < 01000 1) 和2.6 mmol ·L - 1 ( P < 01000 1) 。HbA1c ≤6.5 %和< 7 %的患者, 固定剂量联合制剂组分别为60 %和77 % , 二甲双胍组分别为39 %和57 % , 罗格列酮组分别为35 %和58 %。该研究表明,对于不能控制血糖的2 型糖尿病患者,一线使用固定剂量联合制剂能显著提高空腹血糖控制率, 降低HbA1c [1 ]。
在另一项研究中, 未经治疗的2 型糖尿病使用固定剂量联合制剂罗格列酮/ 格列美脲治疗较单药治疗显示出更好的效
果。901 名糖尿病患者参加为期28 周的双盲、组间平行试验,HbA1c > 7.5 %, 但≤12 %, 患者随机接受格列美脲4 mg , 每日1次, 罗格列酮8mg , 每日1 次, 或两者的联合制剂A (4 mg/ 4mg) 或B ( 8 mg/ 4 mg) ,每日1 次。试验对联合制剂的安全性及有效性进行评价。28 周后, 联合制剂降低HbA1c 明显优于单组分, 联合制剂A 降低(2.4 ±1 .4) % , 联合制剂B 降低(2.5 ±1.4) %, 罗格列酮降低(1.8 ±1.5) % , 格列美脲降低(1.17 ±1.4) %;空腹血糖联合制剂A 降低(69.5 ±57.5) %,联合制剂B 降低(79.9 ±56.8) %, 罗格列酮降低(56.6 ±58.1) % ,格列美脲降低(42.2 ±66.1) % , 不良反应在各组间相似, 主要为低血糖。该研究认为, 两者联合制剂可用于2 型糖尿病的初始治疗,以提高血糖控制率,不增加低血糖风险[2 ]。
在考察格列美脲、匹格列酮、二甲双胍三药联合制剂的有效性及安全性的试验中,联合制剂能够快速、持续降低HbA1c ,提高血糖控制率,耐受性好[3 ]。
2 不同作用机制的药物联用
将不同作用机制的药物联用, 它们彼此可以取长补短, 提高降糖作用,减轻或抵消负作用。Pf utzner 等[4 ]认为,格列美脲能够促进B 细胞分泌胰岛素;罗格列酮为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR - γ) 的高选择性强效激动药,可改善胰岛素抵抗, 两药连用可提高血糖控制率, 减轻罗格列酮在心血管方面的不良反应。
匹格列酮与二甲双胍联用, 对于糖尿病血脂障碍有协同作用,可以降低心血管病及低血糖发生的风险,提高血糖控制率,适于患者长期使用[5 ]。
3 固定剂量联合制剂的优势
3.1 有助于减轻胰岛素抵抗, 保护和改善胰岛B 细胞的功能。
罗格列酮/ 二甲双胍联合制剂与大剂量二甲双胍比较的多中心、双盲、组间平行试验中, 联合制剂在降低HbA1c 、空腹血糖方面明显优于大剂量二甲双胍。用Homeostasis Model As-sessment (HOMA) 评估胰岛素的敏感度,联合制剂与大剂量二甲双胍分别增加34.4 % 和6.5 % , HOMA B 细胞功能增加15.9 %和2.5 %,C 反应性蛋白分别降低39.4 %和16.0 %。胃肠道不良反应相似, 但是联合制剂其他方面的不良反应明显低于大剂量二甲双胍,如腹泻(6 % vs 14 %) 、腹痛(6 % vs 9 %) [6 ]。
3.2 提高患者依从性及坚持服药的持久性,避免治疗失败糖尿病的治疗中, 服药坚持率是一个非常重要的问题, 文献报道, 糖尿病患者服药坚持率较低。在考察固定剂量联合制剂与单药治疗、联合治疗的研究中, 服药坚持率用给药总量除以随访期, 在排除潜在致混淆因素后, 联合治疗的坚持服药率较低(54.0 %; 95 % CI , 0.52～0.55) ,改为固定剂量联合制剂后明显提高服药坚持率(77.0 %;95 % CI ,0.72～0.82) 。该研究显示,患者口服一种药物不能控制血糖时,加用另一种药物,不如改用固定剂量的联合制剂服药坚持率高[7 ]。
在对固定剂量联合制剂提高服药坚持率系统性回顾中,Connor 等[8 ] 认为, 固定剂量联合制剂能够提高服药坚持率及患者预后。
在对罗格列酮/ 二甲双胍的服药坚持率回顾性分析中, 共分析16 928 名患者, 通过跟踪1 a 的服药坚持率发现, 固定剂量联合制剂比两药联用明显提高服药坚持率[9 ]。
