骨质疏松症(OP) 是以骨量减少、骨组织显微结构发生退行性改变为特征,导致骨脆性增加及骨折发生率增高的全身性疾病,其最大危害是并发骨折。资料表明,美国现有1500～2000 万OP 患者,每年约有600 万人因骨质疏松而引起自发性骨折,其中近500 万是绝经期妇女。一般认为,在我国50岁以内人群中,OP 发病率为15 %～50 % ,60 岁以上老年人OP 发生率为56 % ,而并发骨折者高达12 %。目前全世界患OP 总人数超过2 亿,是位居第6 位的常见病、多发病〔1〕。
OP 的防治分为药物防治和非药物防治两大类。药物防治一般可分为两大类: (1) 骨吸收抑制剂,如激素替代疗法(HRT) 、二磷酸盐类(如固帮、福善美、依磷、邦得林) 、降钙素(如密盖息) 、维生素D 和钙、依普黄酮等; (2)骨形成促进剂,如氟化物、甲状旁腺激素、锶盐、生长因子等。此外,有些药物具有上述两种双向调节作用,如雌激素、降钙素、维生素D 制剂、钙制剂、中药等。但目前OP 防治药物中,大部分是骨吸收抑制剂,而骨吸收抑制剂和骨形成促进剂的联合应用值得进一步探索〔2〕。因此,治疗中应根据病员的OP 类型选择合理的治疗药物。非药物防治包括运动疗法(适当负荷的体育锻炼) 、物理疗法(如电磁场治疗仪等) ,另外还有纠正不良生活习惯、防治易患病的危险因素,如禁烟酒、合理营养和充分的日照等。
1 OP 的药物防治
1. 1 骨吸收抑制剂
1. 1. 1 雌激素(E) 及其受体调节剂目前认为缺乏E 可引起骨吸收大于骨形成,并抑制肠钙吸收和尿钙重吸收,补充E 是防治OP 的有效途径〔3〕。激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等4 类骨吸收抑制剂对预防和治疗绝经后OP 有效。(1) 雌激素替代疗法:雌激素替代疗法(HRT) 适用于绝经妇女OP 的预防。雌激素能与成骨细胞上的受体结合,通过促进成骨细胞分泌胶原酶,释放多种生长因子、细胞因子等来促进骨有机质合成和骨重建,同时雌激素还可直接抑制破骨细胞性骨吸收。HRT 是预防绝经后骨质疏松症的有效方法,但HRT 应在综合考虑治疗目的和风险的前提下,采用最低有效剂量和最短疗程。目前的研究证据表明〔4〕,HRT 应用< 4 年相对安全,风险较低; > 4 年,则相关风险可能增加,应至少每年进行一次个体化评估后,决定是否继续长期应用。考虑采用HRT 时,应对妇女进行个体化的风险/ 受益评估,并告知患者,在使用过程中应进行年度监控,已知或怀疑患有乳腺癌和性激素相关恶性肿瘤的女性禁用HRT ,对有子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史的女性慎用HRT。(2) 选择性雌激素受体调节剂:雷洛昔芬( raloxifene) 是非甾体类选择性雌激素受体调节剂,作为一种治疗和预防骨质疏松的药物,已经被美国食品和药物管理局批准上市,它能够选择性地阻断雌激素受体构象的改变,对不同组织的雌激素受体表现出不同的激动或抑制作用〔5〕。在绝经后的妇女有类似雌激素的作用,减少骨质丢失,但同时抑制雌激素在乳腺上的作用,降低乳腺癌的发生。选择性雌激素受体调节剂已经作为治疗OP 的一线药物,其疗效和雌激素相似且没有潜在的乳腺、心脏上的副作用。研究证实〔6〕,雷洛昔芬能够使骨密度患者脊柱骨折的危险性降低48 %,能够使雌激素受体阳性的侵袭性乳腺癌危险性降低80 %。McClung〔7〕报道,在对410 名47～74 岁的绝经期妇女两年的研究中,另一种选择性雌激素受体调节剂lasofoxifene 在增加腰椎骨密度上要优于雷洛昔芬。尽管选择性雌激素受体调节剂确切的药理作用机制不清楚,但是选择性雌激素受体调节剂稳定的效果,以及在乳腺和心脏上良好的保护作用,使它成为患OP 妇女的良好选择。雷洛昔芬是第一个被批准用于预防和治疗绝经后OP 的选择性雌激素受体调节剂,它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用,而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。60 mg/ d 的剂量可明显降低骨折发生率,随访7年,仍能维持骨密度的增加〔8〕。Cauley 等〔9〕在为期3 年以安慰剂为对照的随机临床试验中发现,雷洛昔芬还能明显降低乳腺癌的危险性。张小玉等〔10〕在为期6 个月以安慰剂为对照的随机临床试验中还发现:每日服用雷洛昔芬60 mg ,连续6 个月,能够显著降低骨转换率,抑制骨吸收,并能有效防治慢性肝病并发OP。另外还有巴多昔芬(bazedoxifene) ,是新一代选择性雌激素受体调节剂,该药目前正在进行临床试验;拉索昔芬(lasofoxifene) 是目前为止所发现的最强效的SERM 之一。研究证明,使用拉索昔芬抗骨质疏松不仅可以使骨密度增加,还可以降低血胆固醇水平。其主要用于治疗绝经后妇女OP ,现也正在进行绝经后OP 防治期临床试验〔11〕。
1. 1. 2 降钙素(CT) 降钙素是一种可以部分抑制破骨细胞活性的内生肽,其作用机理是: (1) 直接与破骨细胞的受体结合,刺激cAMP 产生,再激活蛋白激酶,短时间内抑制破骨细胞活性,长时间则抑制破骨细胞增殖,从而抑制骨吸收; (2) 高钙血症时,CT 分泌增加,抑制骨钙释放入血,而血钙继续进入骨内,导致血钙降低。小剂量CT 抑制肠钙的吸收,大剂量则增加肠钙吸收; (3) 降钙素可作用于中枢神经特异性受体,升高β内啡肽水平,而且还能阻止钙离子进入神经细胞,抑制疼痛介质前列腺素的合成,从而达到止痛目的。有研究表明〔12〕,降钙素不仅可以有效地治疗骨质疏松性疼痛,还可以增加腰椎骨密度,降低椎体骨折率,相对危险度(RR) 为0. 46 。降钙素主要适用于高转换型OP 伴疼痛明显者,该类制剂可作为高转换型OP 患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时) 的首选治疗药物,但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少,必须在治疗时加以注意。目前国内主要应用的是合成降钙素及其衍生物,如密钙息、益钙宁、鲑降钙素鼻喷剂等。
1. 1. 3 双膦酸盐 近30 年来,双膦酸盐(bisphosphonates) 药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收,因此,被用于预防和治疗原发性OP (老龄和绝经后) 、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等,还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外,双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。第一代双膦酸盐依替膦酸钠(etidronate) 治疗剂量会引起骨矿化障碍,故需周期性间歇治疗。近年来成功开发的第三代双膦酸盐类药物阿仑膦酸钠是一种被广泛应用的有效治疗OP 的药物,并能预防绝经后骨质丢失。Bonnick〔13〕等在一项为期2 年的试验中发现,每周给予70 mg 阿仑膦酸钠组的骨密度(BMD) 增加值高于每周给予35 mg 利塞膦酸钠组,且阿仑膦酸钠组骨转换率的降低值也大于利塞膦酸钠组,且两组的胃肠道耐受性没有统计学差别。依本膦酸钠可用于治疗恶性肿瘤高钙血症,为双膦酸类强效骨吸收抑制剂,抑制骨吸收活性分别为利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠和帕米膦酸钠的2 倍、10 倍和50 倍。绝经后妇女OP 病人口服2. 5 mg/ d ,可有效治疗OP〔14〕。
