系统性血管炎是以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征,具有多种临床表现的一组疾病。本病可分为原发和继发,继发因素包括结缔组织病、感染和恶性肿瘤等。可继发血管炎的结缔组织病包括类风湿关节炎( rheumatoid arthritis ,RA) 、系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus ,SL E) 、干燥综合征(Sjêgren′s syndrome , SS) 、系统性硬化症(systemic sclerosis ,SSc) 和结节病(sarcoidosis) 等。近几年,有关结缔组织病并发血管炎的发病机制、临床表现和治疗等方面已有不少的进展,现综述如下。

1 　发病机制

结缔组织病并发血管炎的发病机制主要包括细胞介导、免疫复合物介导及自身抗体介导性炎症3 大类,三者相互作用,以后两者为主。内皮细胞经自身抗体或免疫复合物黏附而活化是常见的发病途径。

1.1 　自身抗体:研究表明,自身抗体包括抗内皮细胞抗体、抗内皮细胞表面黏附分子抗体和抗内皮细胞表面诱导性自身抗原抗体在结缔组织病诱发血管炎中发挥了重要作用^{[ 1 ,2 ]} 。文献^{[3 ]}报道显示,46 %～80 %的SL E 患者中存在抗内皮细胞抗体。该抗体还可存在于合并血管炎的RA 患者血清中,并与RA 的关节外表现相关[ 4 ,5 ] 。能与抗内皮细胞抗体结合并产生特异性反应的血管内皮抗原包括结构性肝素样分子(25 000～200 000) 和核抗原等,其中热休克蛋白60 、自身抗原SSA 和SSB 最具代表性^{[ 4 ]} 。内皮细胞在炎症和凝血中发挥了关键作用。很多其他因素(包括可变区结合有表达抗原的抗体,或恒定区通过FC 受体结合有抗原的抗体,内皮细胞膜上Toll 样受体的配体等) 可导致核因子-κB 依赖的内皮细胞活化,并诱导黏附分子如细胞间黏附分子-1 、内皮细胞黏附分子-1 和血管细胞黏附分子-1及主要组织相容性分子Ⅱ的表达增高^{[ 4 ]} ,当有自然杀伤细胞存在时,可触发内皮细胞凋亡或诱发抗体依赖性细胞毒作用及补体活化效应^{[ 6 ,7 ]} 。一项对394 例结缔组织病患者的研究发现,抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA) 除多见于ANCA 相关性血管炎外,还可见于1319 %的SL E 患者、14.7 %的RA 患者、13.1 %的原发性SS 患者及9.5 %的SSc 患者;与ANCA 阴性的患者相比,ANCA 阳性者出现血管炎的概率明显增高,且预后较差^{[ 8 ]} 。ANCA 可直接使中性粒细胞和单核细胞生成的酶类失活,加速白细胞向血管外渗出,导致微血管出血^{[ 9 ]} 。

1.2 　免疫复合物:疾病发生发展过程中所形成的免疫复合物可黏附于内皮细胞表面,导致内皮细胞活化,这是RA 和SL E 并发血管炎的重要原因^{[ 5 ]} 。免疫复合物仅与受体结合就可激活内皮细胞,导致血浆外渗,血管周围白细胞增多,内皮细胞旁分泌介导的炎症反应增强,最终激活凝血系统,转化为凝血前状态。另外,其他因素如切应力、血管假性血友病因子聚集,内皮素( ET)-1 、血栓调节素和凝血酶受体调节、黏附分子和血小板激活等也参与了内皮细胞的活化,但其具体机制还需要进一步研究。自身抗体和免疫复合物与内皮细胞结合,促使ET-1 释放增加。ET-1 可活化内皮素A 亚型受体,而导致单核细胞活化,并促使间质重构^{[ 10 ]} 。RA、SL E、过敏性紫癜急性期和巨细胞动脉炎早期患者的血浆ET-1 明显增高^{[ 11 ,12 ]} 。ET21 也参与了肺动脉高压的发病机制^{[ 13 ]} ,其浓度的增高可使SL E 患者伴发的肺动脉高压症状加重,应用内皮素受体拮抗剂使肺动脉高压患者的症状好转^{[ 14 ]} 。因此,有学者认为,ET-1 水平增高可能是血管损伤的重要标志。目前很多研究发现,ET-1 在肾脏微血管损伤、蛋白尿形成及肾缺血坏死等方面起了重要作用。除已发现的RA 和SL E 患者ET-1 水平升高外,肺部受累的白塞病患者的肺泡灌洗液中ET-1 水平较对照组显著升高,提示ET-1 也参与了白塞病肺血管炎症反应^{[ 15 ]} 。