摘要: 阻塞性黄疸可以通过多种机制造成肝细胞损伤, 近年来围绕阻塞性黄疸对肝细胞损伤机制的研究已取得很大的进展, 但阻塞性黄疸对肝细胞能量方面的影响尚不是十分明确。笔者就此做一综述。
阻塞性黄疸是指胆汁排泄受阻, 胆汁不能排入到十二指肠内造成胆汁成分过多进入血液而引起黄疸及全身性病变的临床综合征。肝细胞线粒体是产生能量的主要细胞器,因此研究肝细胞的能量主要也围绕线粒体进行。肝细胞产生的能量由线粒体对葡萄糖等基质的氧化磷酸化所决定。线粒体的氧化还原状态决定其氧化磷酸化的强弱, 线粒体能量的削弱, 包括β - 脂肪酸氧化造成的功能障碍、线粒体呼吸的抑制作用和线粒体DNA 的损伤。当各种因素对以上机制造成抑制或者破坏时, 必然会导致肝细胞能量的变化。
1 肝脏有效循环不足和肝细胞缺氧导致能量代谢障碍
肝内有效血循环不足发生的机制:( 1 ) 心输出量和心排血指数下降, 影响肝血流灌注。王晶等[ 1 ] 研究表明,阻塞性黄疸时血液动力学中心输出量和排血指数均明显下降, 射血分数有下降趋势。( 2 ) 肝内胆管扩张压迫门静脉分支, 使门静脉血流减少;同时门静脉- 下腔静脉侧支分流,使门静脉血流进一步减少。( 3 ) 肝血液动力学变化。黄晓强等[ 2 ] 研究表明, 当胆总管梗阻胆管内压上升时, 肝内动脉系统扩张, 数量增多,肝动脉血流量增加, 而门静脉血流量减少。王晶明等[ 1 ] 研究表明, 阻塞性黄疸患者的肝动脉血流量( 2 7 7mL /min ) 约为正常人血流量( 74mL /min ) 的3 倍多; 而门静脉血流灌注量降低。( 4 ) 梗阻性黄疸时,随着梗阻程度的加重, 胆道压力不断上升, 胆汁逆流, 肝血窦压力明显升高, 门静脉和肝动脉阻力增加, 导致有效灌注减少[ 3 ] 。
肝供血不足、肝细胞缺氧时对肝细胞能量代谢发生的影响: 细胞内缺氧将导致钠离子内流, 加速细胞肿胀, 钾离子外流导致酶类合成障碍,将进一步影响离子泵的功能和ATP的生成。细胞内的氧8 0% ～9 0%在线粒体内用于氧化磷酸化生成ATP ,严重缺氧可影响线粒体内的脱氢酶,导致线粒体的呼吸功能下降, ATP 减少。肝细胞缺氧的4 h 之内, ATP 和能量迅速下降到最低水平, 4 h 后缓慢恢复, 呈双相型变化[ 4 ] 。
2 胆盐和胆汁酸损伤肝细胞线粒体
胆汁中主要有胆汁酸、胆盐、卵磷脂及胆固醇。胆盐是肝细胞分泌的胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合形成的钠盐或钾盐。胆盐通过窦状隙基膜上的特殊转运蛋白进入细胞内, 以囊泡形式跨越细胞, 从而由肝细胞胆管膜泌入胆汁, 当胆汁流发生障碍引起胆汁淤积, 胆盐进入胆汁受阻, 导致胆盐在肝细胞内的聚集。在胆汁淤积患者血中以初级胆汁酸增加为主,鹅脱氧胆酸是初级胆汁酸, 对肝细胞具有明显细胞毒作用[ 5 ] , 另外, 在胆汁淤积时, 肝组织内鹅脱氧胆酸的浓度比其他毒性胆盐如脱氧胆酸和石胆酸要高[ 6 ] 。胆盐和胆汁酸的影响:胆盐直接损伤线粒体, 线粒体在胆盐造成的肝毒性中起重要作用[ 7 ] 。胆汁酸的细胞毒作用可引起肝细胞能量衰竭: 阻塞性黄疸时, 肝细胞线粒体ATP 合成能力明显下降, 肝细胞内ATP 含量明显减少, 其线粒体呼吸Ⅲ期ADP 激活明显减弱, 而Ⅳ期基础得到增强。进一步的研究表明,胆汁酸的细胞毒作用机制为胆汁酸进入细胞, 抑制线粒体的氧化磷酸化, 细胞内ATP 合成下降[ 8 - 9 ] 。Kr?henbühl S 等[ 10 ] 研究表明, 亲脂类胆汁酸影响了肝细胞线粒体的电子传递链, 造成ATP 合成下降。胆汁中的主要成分之一的鹅脱氧胆酸对肝细胞线粒体渗透转换机制造成损伤[ 5 ] 。研究表明, 胆汁酸造成了线粒体多方面的改变: ( 1 ) 影响线粒体膜电位和呼吸作用, 对H [ + ] 膜渗透性和线粒体诱导型渗透转运通道造成影响, 进而影响了线粒体的生物能量[ 11 ] ; 胆盐可促进肝细胞和线粒体内生成活性氧( ROS) 的活动, 活性氧促进了线粒体DNA 的变异并导致能量下降, 而电子传递链上的复合酶Ⅰ首当其中[ 12 ] 。( 2 ) 胆盐能够提高诱导型一氧化氮合酶的表达[ 13 ] , 通过NO 途径引起线粒体损伤。( 3 ) 胆盐抑制Kupffer 细胞活性, 导致内毒素血症发生, 内毒素血症损伤线粒体代谢。蔡伟等[ 14 ] 研究表明, 当鹅脱氧胆酸( GCDC ) > 5 0 μmol /L 时, 对Kupffer细胞的活性、吞噬功能及分泌功能均显示出浓度依赖性的抑制作用; GCDC 浓度达到3 0 0 μmol /L 后,其吞噬能力下降约4 0% 。在体外动物实验中也证实, 梗阻性黄疸时血清中胆盐浓度升高, 枯否细胞的清除率( KCCC ) 明显下降[ 15 ] , 胆酸通过内毒素血症机制损伤线粒体。
