3.2 　ACE2 变异与SARS 病变严重程度之间的关系在以前的研究中人们发现HIV 受体CCR5-D32突变可保护宿主细胞抗HIV21 的感染,同时也可阻止AIDS 的进一步进展^{[18 ]} 。同时对鼠肝炎Ⅱ型冠状病毒研究显示,该病毒受体的变异与宿主的易感性密切相关^{[19 ]} 。受这两项研究的启发,人们就想到同属于冠状病毒的SARS-CoV ,其受体ACE2 的变异是否与SARS 的发病有关。Chiu 等^{[20 ]} 收集了香港的168 个SARS 患者样品,根据西雅图SNP 数据的资料,扩增了ACE2 基因的103 个SNP 位点,未发现其与SARS 患者的预后有明显的相关性。此后不久Itoyama 等^{[21 ]} 从44 个SARS 患者及103 个接触者的肺组织中克隆出了全长ACE2 基因序列,同样未发现ACE2 基因的多态性和SARS 病变严重程度相关。这些研究结果初步提示ACE2 基因的多态性与SARS 病变严重程度无关。

4 　ACE2 表达水平与SARS 病毒进入及病变严重程度之间的关系

4.1 　ACE2 表达水平与SARS 病毒进入之间的关系目前ACE2 表达水平与SARS 病毒进入之间的研究主要集中在细胞水平。Mossel 等^{[22 ]} 观察30 个细胞系及原代细胞对SARS-CoV 的易感性,结果发现SARS-CoV 可在6 个细胞株中增殖:他们分别是非洲绿猴肾的3 个细胞系(Vero 、Vero E6 及MA104) 、人结肠癌细胞系(CaCo-2) 、猪肾上皮细胞系PK(15) 及水貂的上皮细胞(Mv1 Lu) 。研究发现这些细胞均可表达ACE2 ,如果将人ACE2 基因转染病毒不能进入的细胞,如293T、MRC-5、HCT-8 等,可使得SARS2CoV能够进入这些细胞。Heike 等^{[23 ]} 运用RT-PCR 的方法检测细胞系中ACE2 基因的表达,结果发现细胞系Huh-7、Hep-2、Vero E6 可检测到ACE2 基因的表达同时也可检测到假病毒的进入, 但HeLa 、HOS、C8166、BL41 及NIH3T3 中未检测到ACE2 的表达,也未发现假病毒的进入。这些研究结果提示ACE2 蛋白的表达与SARS 病毒的进入密切相关。

4.2 　ACE2 表达水平与病变严重程度之间的关系

SARS 患者的主要死因之一是急性呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome ,ARDS) ,ACE2
与ARDS 之间的关系已受到广大学者的关注。Imai等^{[24 ]}运用ACE2 基因敲除小鼠分别研究酸吸入、内毒素血症引发ARDS 的病变程度,结果提示基因敲除小鼠ARDS 病变较对照组明显加重,肺部病理显示小鼠ACE2 基因敲除将导致血管通透性增加、肺水肿加重,最终导致ARDS 的产生。运用重组ACE2则可明显降低小鼠ARDS 的发生,这些结果提示小鼠ACE2 的表达对其ARDS 的发生具有明显的保护作用。Kuba 等^{[25 ]} 研究发现野生型小鼠感染SARS-CoV 后会导致其肺组织的ACE2 表达下调,用重组SARS-CoV S 蛋白同样在体内及体外引起ACE2 的表达下调,这就使得小鼠肺水肿、肺功能恶化,最终引发ARDS。这些结果初步提示ACE2 表达水平的变化与与SARS 病变严重程度密切相关。

由上述研究结果可以看出,ACE2 基因的变异与SARS-CoV 的进入密切相关而与SARS 的严重程度无关;ACE2 基因的表达水平与SARS-CoV 的进入及疾病的严重程度密切相关。

5 　展望

鉴于ACE2 能有效控制小鼠ARDS 的发生,我们可以开发以ACE2 为基础的药物治疗其他可形成ARDS 的疾病,如禽流感等。由于ACE2 是个非特异性的蛋白酶,在急性肺损伤中除降解Ang Ⅱ外,它对缓激肽、神经降压素和运动升压素的作用也是值得关注的。