非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征, 其在以前曾被认为是良性疾病,但是越来越多的研究表明它可以进一步发展为肝纤维化、甚至肝硬化^[1~3], 甚至有文献显示其有进展到原发性肝癌的趋势^[4]。目前的研究认为NAFLD的发病机制可能与胰岛素抵抗、瘦素抵抗、脂质过氧化、炎症反应等因素相关。但是随着研究的进一步深入, 陆续有报道认为肠道发生病变如肠细菌过度生长(intestinal bacterial overgrowth, IBO)、细菌移位、肠黏膜通透性改变等所产生的肠源性内毒素血症(in- testinal endotoxemia, IEIM)自始至终起着关键作用。而且, NAFLD进展到一定阶段后, 又会反过来影响肠道微生态的平衡, 最终两者形成恶性循环, 相互影响。本文就NAFLD与肠道微生态失衡的关系作一综述。

1 肠道微生态失衡对NAFLD的影响

人类正常肠道菌群包括需氧菌, 兼性厌氧菌和厌氧菌, 由30属500种组成, 形成一个极其复杂的微生态系统, 适应在胃肠道内生存, 对人类健康有重要影响。肠道菌群参与食物的消化吸收过程, 合成维生素, 也参与性激素的肝肠循环代谢和许多口服药物的代谢, 这种细菌参与代谢后可使药物的活性或毒性发生改变, 防御病原体的侵犯。正常大肠内每克粪便中含有1010个微生物, 在大便正常菌谱中, 常驻菌占90%以上, 各菌群间按一定比例组合, 互相制约、互相依存, 在质和量上形成一定的生态平衡, 而这些正常菌群对人体正常消化吸收脂肪起着重要作用^[5]。

由于感染以及非感染等各种因素导致胃肠道菌群失调后,某些细菌在死亡以及快速生长过程中释放内毒素, 导致内毒素血症。而后者发生机制主要是肠道内革兰阴性杆菌如大肠杆菌过度生长、繁殖产生大量内毒素, 而肠壁通透性增强致使内毒素大量被吸收入门静脉。如果肝脏内枯否细胞(kupffer cell KC)吞噬功能低下, 内毒素的量超过了肝脏的清除能力, 内毒素“泛溢”进入体循环, 形成内毒素血症。目前认为内毒素除了对肝细胞具有直接毒性作用, 还可以通过激活KC等释放一系列介质而产生一系列的毒性作用。

内毒素可促进肝星状细胞(HSC) 活化增殖使瘦素分泌增加, 另外还可能与以下因素有关: ( 1) 内毒素上调瘦素基因表达。Paik等^[6]研究发现, 内毒素刺激HSC可以在HSC表达的CDl分子辅助下, 与HSC细胞膜上的TOll样受体4(TLR4)结合, 通过一系列胞内信号传导上调一些细胞因子相关的基因表达。( 2) 内毒素血症时内毒素可能通过细胞因子的介导而诱导瘦素水平上升。肥胖者出现瘦素抵抗后, 会进一步加重胰岛素抵抗, 瘦素抵抗使SREBP- 1基因表达上调, 诱导脂肪生成和葡萄糖激酶、己糖激酶4型基因的表达避免了能量储存对胰岛素的需求, 使肝脏摄取、合成脂质超过其输出能力(氧化、分解), 导致NAFLD的发病。

内毒素亦可通过灭活转录因子NF- κB, 引发TNF- α、IL- 1、IL- 6、IL- 8等细胞因子和炎症介质产生的增加, 从而放大内毒素的作用^[7]。TNF- α是巨噬细胞产生的一种细胞因子, 在机体受到致病因素作用后, 产生最快到达高峰的时间亦最早^[8]。TNF- α的作用包括激活中性粒细胞, 促使其释放大量的活性氧与弹性蛋白酶, 对血管内皮细胞和器官组织细胞产生损害作用, 刺激交感- 肾上腺髓质系统使机体内儿茶酚胺分泌增加, 而后者可以促进多种血管活性物质释放如白三烯(1euko- triene, LT)、血栓素A2(thromboxane, TXA2)、PAF等加剧微循环障碍, 诱导大量一氧化氮(NO)生成, 造成持续低血压、微循环淤血, 加重组织缺血缺氧, 进一步加重NAFLD的进展。内毒素还可引起中性粒细胞在肝窦的聚集和滞留并可以使肝内皮细胞和肝细胞粘附分子的表达上调, 从而促进血液凝固引起微循环障碍导致肝细胞损害、炎症细胞浸润和肝纤维化。

可以肯定的是NAFLD动物对内毒素的敏感性增高, 而内毒素对于肝脏的损伤是显而易见的: 小剂量内毒素就可引起明显的肝脏损伤, 甚至急性肝功能衰竭。国外对oh /oh小鼠的研究以及国内徐正婕等^{[9, 10]}对高脂饮食NAFLD大鼠的研究都显示了这一现象。