2　房颤动物模型对房颤发生机制的启示

2. 1　宏观机制　宏观机制主要指心脏组织作为一个整体的电生理特性,如传导特性和ERP等。通过对房速引起心房重构模型的研究发现,房颤的发生至少是由于ERP缩短和传导速度减慢导致了波长缩短促使多个折返环的形成。由于这些改变在动物模型上可以随着心房起搏停止而在数天内完全恢复,因此持续性房颤患者应该有ERP的缩短和传导速率的减慢,同样在房颤停止后这些改变均可恢复正常,这一设想在临床研究中得到了证实^{[ 19 ]}。

2. 2　离子机制　心房有效不应期缩短引起的心房电重构主要由动作电位时程缩短引起^{[ 20 ]} ,其重要的离子机制就是下调ICa-L ,同时导致了心房功能失调^{[ 21 ]}。也有实验证明在此过程中下调了瞬时外向钾电流Ito ,但目前关于Ito的功能仍不十分清楚。最近的研究还证实了快速心房激动引起的心房重构中上调了内向钾电流通道表达,包括IK1和乙酰胆碱敏感的钾通道,使其处于持续激活状态。也有文献^{[ 22, 23 ]}报道在此过程中INa减低,而这些改变导致了快速激动时心房传导速度减慢。有关这些离子电流的改变已经在房颤患者身上得到了广泛证实:从持续性房颤患者右心耳分离的心房肌细胞中发现Ito、ICa-L降低和内向钾电流增加,而迄今为止,钠电流的减少未能在房颤患者得到验证。同时从术后发生房颤的患者心房肌细胞中发现钙电流ICa-L明显增加,提示房颤的发生以及快速激动引起的心房重构可能是不同的机制。

快速心房激动能引起离子通道本身特性发生变化,主要是减低Ito、ICa-L和延迟整流的钾电流Iks。这种相对平衡的减少导致细胞膜电流的净变化( net change)几乎为零或引起动作电位的延长,因此离子通道这种重构不会改变多个折返环中的有效波长。相反,心房激动导致的折返基质的改变主要由组织的纤维化引起,从而造成传导和大的折返稳定性障碍。除此之外,心房激动可导致Na + 、Ca2 +交换泵表达上调和功能增强,从而在引起触发激活和延缓后去极化中发挥重要作用^{[ 24 ]}。

2. 3　分子机制　心房基质改变引发房颤的分子机制仍不完全清楚。房颤发生时心房率增加约10倍左右,因此快速心房激动会增加细胞内钙离子的浓度,由于钙离子有细胞毒性,因而心房肌可能会减少ICa-L作为一种保护机制,减轻细胞Ca2 +超载而保护细胞。但同时也减少了动作电位时程,这样就缩短了心房ERP和有效波长,易形成多个折返环。这一观点已通过减少细胞外Ca2 +和抑制Ca2 +进入细胞能抑制心房重构得到证实^{[ 25 ]} ,以上的机制可能是细胞自身保护作用的短期效应。另外的研究发现^{[ 26 ]} ,在房速导致的心房重构模型中,细胞通过下调离子通道的表达来减少通过L-型钙通道内流的钙离子,从而减轻细胞内钙离子进一步超负荷。对于膜离子通道蛋白表达和功能的改变,转录后机制起着重要作用,例如离子通道的磷酸化状态可改变和影响通道的开放。

3　结束语

房颤的动物模型为进一步认识房颤的发生机制和相关药物干预作用的效果提供了重要途径,这些研究结果有助于我们理解临床房颤的发病机制和寻找新的治疗方法,但是,毕竟这些动物模型存在着不同程度的缺陷,对有些研究结果不能应用于人体,同时,即使利用同一种模型,由于物种的差别或具体实验方法的不同,得到的观点还不统一,甚至有的是相互矛盾。随着医学科学的发展以及相关技术的应用,新房颤模型的建立会为我们最终掌握房颤的发生机制,并制定新的治疗方案提供有力的理论证据。