随着基因组学和蛋白组学的发展，近年来出现了脂类组学，即研究一个生物体内所有的脂类分子的特性，以及它们在蛋白质表达和基因表达调节过程中的作用^[1]。鞘脂（sphingolipids,SLs)是脂类重要的组成部分，其性质非常活跃。自Thudichum在1884 年首次从脑组织中分离得到SLs 以来，它就作为真核细胞膜上的结构成分为我们所熟知。实际上，SLs 与胆固醇和糖脂等在细胞膜上构成脂筏结构域，此区域存在大量的糖基磷脂酰肌醇锚着蛋白以及受体和非受体激酶，脂筏是这些蛋白和各种酶发挥作用的平台。近年来研究发现，SLs 及其代谢产物还可参与调控细胞生长、分化和死亡相关的信号传导过程^{[2- 3]}。其中神经酰胺是公认的在众多诱导性刺激过程中起关键作用的第二信使，在多种肝脏疾病中介导肝细胞的凋亡过程，并且也能引起肝癌细胞的凋亡，从而抑制肝癌的生长。其它SLs 如鞘氨醇也有诱导细胞凋亡的功能，而1- 磷酸鞘氨醇（S1P）则能拮抗神经酰胺的促凋亡作用，并可通过刺激血管的生长而促使肿瘤的形成^[2,4]。因此SLs 在肝脏疾病中的作用已受到越来越多的关注，本文现就SLs 研究进展、其在肝脏疾病中的作用、SLs 相关的药物在某些肝病中的治疗价值及其前景作一综述。

1 SLs 研究进展

1.1 SLs 结构及代谢  SLs 是以鞘氨醇为骨架的结构复杂的两性脂类，种类繁多，目前已被确认的有300 余种。国际上尚无统一明确的分类，现多将其分为简单鞘氨醇类、神经酰胺类、鞘磷脂类、神经节苷脂类、鞘糖脂等^[5]。其中神经酰胺处在鞘脂类的代谢中心，可由不同的途径产生，包括在内质网发生的从头合成途径、由鞘磷脂水解产生和由其他鞘脂类化合物转化而来。

1.2 SLs 研究进展  SLs 除了作为细胞膜结构成分，其众多生物活性分子如神经酰胺、鞘氨醇、神经节苷脂GD3、S1P 等还参与诸如细胞生长、分化及死亡等重要生命活动的信号传导途径^{[2- 3]}。其影响信号传导的途径包括：改变作为信号级联反应起始的膜结构域脂筏，作为细胞内第二信使或特异配体结合至细胞表面相应的受体等^[6]。

在1994 年召开的脂质第二信使国际会议中, 确定神经酰胺为第二信使,并认为这一发现为该领域最为重要的研究进展之一。许多刺激因子如TNF- α 以及电离辐射和氧化应激等均能产生神经酰胺，从而参与诱导细胞的凋亡或细胞周期停顿。神经酰胺激活细胞凋亡的机制虽尚未完全清楚，但相关研究已显示它可通过激活caspases 途径诱导凋亡，并且其与线粒体膜通透性改变也密切相关。其在细胞内可能的作用靶点包括蛋白激酶C、Ras 激酶抑制剂基因、c- Jun 氨基末端激酶（JNK）、组织蛋白酶D 以及Bcl- 2 家族等，在不同的细胞系或不同的刺激下神经酰胺可能通过不同的途径来传递死亡信号^[3，6]。

除神经酰胺外，鞘氨醇也具有促进细胞凋亡的作用，而S1P 则能拮抗甚至逆转神经酰胺对细胞的毒性作用^[3，7]。另一种SLs，神经节苷脂GD3 在刺激因子作用下从细胞膜上转位至线粒体并参与活性氧的产生，同时GD3 还能阻断NF- κB 介导的细胞存活通路，促进细胞的死亡^[8]。

2 SLs 与肝细胞凋亡

肝脏是由多种细胞组成的一个多功能器官，其中肝实质细胞占绝大多数，肝细胞凋亡发生在多种肝脏疾病中。越来越多的研究表明，SLs 在应激和死亡配体诱导的肝细胞死亡中起重要作用，且这一过程与多种肝脏疾病的发生密切相关，如暴发性肝炎、肝脏缺血再灌注损伤、病毒性肝炎、肝细胞肝癌等。因此对鞘脂的代谢进行干预可能会成为治疗这些疾病的手段之一。

2.1 肝脏缺血再灌注损伤  肝脏缺血再灌注损伤可发生于肝移植手术、失血性休克、肝叶切除等过程，不同程度地损害肝脏功能。同时氧自由基生成和钙超载、细胞因子、白细胞浸润、黏附分子、热休克蛋白等与肝脏的缺血再灌注损伤关系密切。

研究证实，神经酰胺在TNF- α 诱导的肝细胞凋亡中发挥重要作用。在小鼠肝脏缺血再灌注模型中，再灌注后肝脏神经酰胺水平迅速升高，其机制是TNF- α 与肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）结合后，TNFR1 胞内侧的几个结构域激活了胞膜上的酸性鞘磷脂酶；应用该酶的特异性抑制剂丙咪嗪或采用SiRNA 干扰后能明显降低神经酰胺的生成，从而降低血清氨基转移酶的水平和减轻肝细胞的凋亡, 同时可阻断JNK 活化和促凋亡Bcl- 2家族蛋白Bim 对线粒体的靶向作用^[9]。TNF- α 和神经酰胺的这一作用在大鼠原位肝移植中同样存在，其途径可能是神经酰胺激活了JNK 导致c- Jun 表达上调^[10]。但亦有报道显示，JNK 的活化发生在TNF- α 和神经酰胺水平升高之前^[11]。所以TNF- α 和神经酰胺可能不是JNK 激活的始发点，但能够有效延长JNK 激活的时间。由此可见，神经酰胺产生的调控作用能改善肝脏缺血再灌注的损伤。