2.2 病毒性肝炎  研究发现SLs 在丙型病毒性肝炎（HCV）的发展过程中也起到一定的作用。丝氨酸- 棕榈酰转移酶（SPT）是SLs 从头合成途径的关键酶，多球壳菌素是其抑制剂。在感染基因型1a 和1b HCV 的嵌合子小鼠模型中，给予多球壳菌素的小鼠其血清和肝脏中HCV RNA 表达水平明显降低, 联合应用干扰素后HCVRNA 表达水平可降低99.9%^[12]。Sakamoto 等^[13]发现具有亲脂性长链基团的真菌代谢产物NA255 也能抑制HCV的复制，其机制是抑制SPT 阻断SLs 的代谢，从而干扰脂筏上HCV 非结构蛋白的积聚。因此抑制SPT 可降低HCV 复制，而SPT 抑制剂则有望成为治疗HCV 的新型药物。

3 SLs 与肝细胞肝癌

3.1 SLs 与肝癌细胞的生长  由于神经酰胺、鞘氨醇、S1P、GD3 等在调节细胞的死亡和存活中发挥着重要作用，因此，调节SLs 的代谢可能对肝癌细胞的生物学特性和肝癌的治疗产生重要影响^[14,20]。已有大量的文献证明，神经酰胺能诱导多种谱系的肝癌细胞的凋亡，而S1P 则能拮抗神经酰胺的这一作用。因此，神经酰胺和SIP 之间的平衡调控着癌细胞的存亡，神经酰胺可抑制肿瘤的生长，而S1P 则可通过刺激血管的生长而促使肿瘤的发生^[4，20]。同时在由神经酰胺转化为S1P 的过程中，神经酰胺酶发挥着关键作用，所以，神经酰胺酶已成为研究中常用的干预靶点。

在大鼠Hep27 肝肿瘤模型中，具有生物活性的SLs的含量与正常肝脏相比有较明显的增高，其中鞘磷脂、神经酰胺、葡萄糖酰基神经酰胺、半乳糖酰基神经酰胺增加了约2 倍，而神经节苷脂增加了约3.5 倍^[15]。说明不同作用的鞘脂效应分子之间的平衡影响了肝脏肿瘤的生长。

3.2 鞘脂与肝癌的多耐药性  最近研究发现神经酰胺的糖基化是肿瘤细胞多耐药性的机制之一^[16]。事实上几乎所有的多耐药性肿瘤细胞均表达异常的SLs 代谢谱，并且大多葡萄糖基神经酰胺水平增高。

神经酰胺与S1P 之间的平衡被认为是影响肝癌细胞多耐药性的环节。蒽环类药物（如柔红霉素）能通过转录后机制激活酸性神经酰胺酶，这一作用在人肝癌细胞株HepG2 和鼠类肝癌细胞以及小鼠肝肿瘤的原代细胞中均能发生，而在培养的小鼠正常肝脏细胞中则未发生^[17]。因此，应用SiRNA 或该酶的抑制剂抑制酸性神经酰胺酶的表达能减少神经酰胺向S1P 的转化，从而改变两者之间的平衡。与单独应用柔红霉素相比，以上措施能增强多种肝癌细胞株对柔红霉素诱导凋亡的敏感性。针对酸性神经酰胺酶的靶向作用，SiRNA 在体内能抑制HepG2 种植的肝脏肿瘤生长，并能增强柔红霉素的治疗作用^[17]。

研究显示，NF- κB 的激活与癌症治疗中的耐药性密切相关，神经节苷脂GD3 能阻滞其介导的细胞生存通路^[8]。经过GD3 处理的HepG2 细胞与对照组相比，凋亡的细胞数量显著增多，其机制除了GD3 阻断NF- κB激活外，GD3 对线粒体功能的影响也是重要原因之一。

3.3 SLs 与肝癌治疗  目前具有调节SLs 代谢关键酶作用的小分子抑制剂已用于临床试验，但其有效性和毒副作用尚待进一步确定。如沙芬戈作为鞘氨醇激酶抑制剂已用于临床I 期试验，在胰腺癌患者中可明显提高阿霉素的化疗效果，与其相关的药物正在开发之中^[18]。最近Visentin 等^[19]证明抗S1P 的单克隆抗体在多种肝癌细胞株中均能阻断内皮细胞的迁移，并有效拮抗S1P 对多种肿瘤细胞株的抗凋亡作用。上述研究结果显示，S1P除可直接调节肿瘤细胞的凋亡外，还能提高具有促进肿瘤细胞生长和浸润作用的血管形成因子的功能，因此S1P 有希望成为肝癌治疗的新靶点。

4 其它SLs 相关药物在临床的应用价值

近年来SLs 的药用价值已备受关注，目前SLs 相关的药物中开发最为成功的是作为新型免疫抑制剂的FTY720。FTY720 被誉为第四代新型免疫抑制剂，是由日本Taito 公司与Yoshitomi 制药有限公司共同研制。它是由中药冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分改造而成，是鞘氨醇的结构类似物，在体内可迅速磷酸化为P- FTY720，后者是S1P 的结构类似物，可特异结合到细胞表面的S1P 受体。这类受体属于G 蛋白偶联受体家族，主要有5 个成员：S1PR1~5，不同类型的免疫细胞如CD4、CD8、NK 细胞等表达的S1P 受体谱是各异的。S1P 与P- FTY720 均为S1P 受体高亲和力的激动剂，它们至少能结合5 种受体中的4 种，从而引起外周血和淋巴液中的T 淋巴细胞数量大幅度降低，将淋巴细胞“隔离”在淋巴结中，并可抑制淋巴细胞通过输出淋巴管从淋巴结流出的过程^{[20- 21]}。其机制可能与FTY720 下调T 细胞表面的S1P 受体，使其不能沿着存在于血液、淋巴液和淋巴结的S1P 梯度顺利迁移有关^[22]。目前FTY720 这一新型的免疫抑制剂已广泛应用于肝移植、肾移植等同种异体器官移植，且FTY720 与低于治疗剂量的环胞霉素A 或西罗莫司联合应用较单独用药能更显著延长移植物的存活时间^[23]。因此，FTY720 在器官移植后免疫抑制治疗中有着广阔的前景。