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锌指技术推动基因疗法兴盛
www.yongyao.net  2011-2-15 17:30:46  来源:医药经济报  责任编辑:cqjm
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锌指技术虽已发现多年,但由于设计锌指结构的困难和防止在错误地方切割基因,目前仅在实验室里大量运用,支持者期望该技术能够得以更广泛的临床运用。 

在医学史上,仅有一位艾滋病患者被治愈,而令他痊愈的契机却是他身上患有的白血病。为治疗白血病,这位美国患者在德国接受了骨髓移植,供体是一位对艾滋病具有天生免疫力者,结果堪称奇迹——不但白血病治好了,患者还具有了对艾滋病的免疫力,体内的艾滋病病毒居然全部消失了。

如果能在人血细胞内模拟自然突变,就可以向患者提供这样的免疫性,以治疗致命性的病毒。但一直以来,都没有一种有效的途径可以成功、精确地改造人体DNA。如果有一项安全有效地编码基因文本的新技术,一切都会变得不同。  

饱受伦理上的非议  

在美国宾夕法尼亚大学,卡尔·强恩博士和同事正沉迷于一项实验:使用特殊技术分裂出患者T细胞的一个基因,然后再把这些细胞重新输入患者体内。T细胞是淋巴细胞的一种,在免疫系统的一系列防御功能中扮演着重要角色,同时又很容易受艾滋病病毒攻击。临床试验正在观察这些治疗细胞是否能重新构成患者的免疫系统以及击败病毒。

这一技术主要依靠一种叫“锌指结构”的天然因子。有了它,科学家就能克服“无法把新的基因插入到选择的位点”这一障碍,重新推动基因疗法的兴盛。原则上,锌指技术可用于动植物任何染色体上的任一位点。也就是说,锌指技术可以作为一种“生产方法”,创造出新品种的植物、治疗人类的许多疾病,甚至对精子和卵细胞进行遗传学上的改变。这些强大的“功能”,也反过来让锌指技术饱受伦理上的非议。

锌指结构是蛋白质与DNA 双螺旋结构之间结合的一种形式,其特征是由4 个氨基酸残基与1 个锌离子结合,通过金属离子的参与形成稳定的空间结构,通过α 螺旋与DNA 双螺旋结构的大沟结合,从而识别特定的DNA 序列。由于形成的结构像手指状故称锌指结构(如图1)。

图1 半胱2组2(Cys2His2)型锌指结构:α螺旋与一对反向平行的β折叠通过两个组氨酸残基和两个半胱氨酸残基由锌离子(圆球形)连接。  

生物体细胞中的DNA分子上有很多基因,但并不是每一基因的特征都表现出来。即使是由同一受精卵发育分化而来的同一人体不同组织中的细胞,如肌肉细胞、肝脏细胞、骨细胞、神经细胞、红细胞、胃黏膜细胞等,它们的细胞形状都是各不相同的。出现这种现象主要是细胞核中的基因在细胞的一生中并非始终处于活性状态,它们有的处于转录状态,即活性状态,这时基因打开,有的处于非转录状态,即基因关闭。锌指结构的指区是DNA的特殊序列,可以引导控制锌指结构蛋白到达靶基因精确的位点,对基因起打开和关闭作用。

对于多数遗传疾病来说,其原因并不仅是缺少正常的基因,如果正常基因的位置发生错误同样也可以造成遗传障碍。因此,生物学家的最终目标是将所有的DNA序列作为靶,而不是仅将DNA传递到少数预定的整合位点。这样,不仅可以植入“正确的DNA序列”,也可以修复“错误的DNA序列”。锌指结构能够将各种DNA序列“锁定”在一起,科学家就可以根据客户的需要制造出各种蛋白质,并将其中植入DNA片段或者其他因子之中,黏合到所选择的任何DNA序列上。

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