本期通报品种为吡格列酮。由于发现该产品的使用可能与膀胱癌风险轻度升高相关，国外药品管理部门对该品种进行了评估并采取了适当的风险控制措施。我国药品监管部门也在一直关注吡格列酮的安全性问题，并开展了评估工作。为使广大医务人员患者了解吡格列酮的相关风险，国家药品不良反应监测中心特发布此期药品不良反应信息通报，以进一步规范吡格列酮的临床应用，降低其使用风险，保障公众用药安全。

关注吡格列酮的膀胱癌风险

吡格列酮为2型糖尿病治疗药物，由于临床前和上市后研究发现该药可能增加罹患膀胱癌的风险，国内外药品管理机构先后开展了对吡格列酮的安全性评估，并采取了相关监管措施。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险，权衡用药利弊，指导临床合理用药，特发布此期药品不良反应信息通报。

一、产品的基本情况

吡格列酮为噻唑烷二酮类2型糖尿病治疗药，可减少胰岛素抵抗性，抑制肝脏葡萄糖生成，提高外周组织的葡萄糖利用，从而降低血糖。

吡格列酮的原研企业为五天药品有限公司,该药品于1999年首先在美国和日本上市，2000年通过集中审批程序在欧盟获准上市，目前该药品已在全球100余个国家销售和使用。我国于2004年首次批准吡格列酮进口，目前有包括天津武田药品有限公司在内的国内制剂生产企业20余家，产品包括片剂、胶囊剂、复方制剂（与二甲双胍），商品名包括：艾可拓、瑞彤、艾汀、卡司平等。

国内批准的同类药物还有罗格列酮（商品名：文迪雅、爱能等），该药因存在严重心血管安全性问题，卫生部和国家食品药品监督管理局已于2010年9月发布了严格限制罗格列酮使用的风险管理措施。

二、国外有关膀胱癌的研究、评估及风险管理

因为临床前动物试验和上市后临床研究提示吡格列酮可能增加膀胱癌的发生风险，武田药品有限公司根据美国药品监督管理部门的要求开展了一项长达十年的流行病学研究。该项研究采集了美国凯泽永久健康研究中心北加州糖尿病登记处自1997-2002年间19万糖尿病患者的数据。对这些数据的中期分析结果显示，吡格列酮的使用与膀胱癌的发生没有显著相关性（HR=1.2，95%CI 0.9-1.5），然而随着使用时间的延长和累积剂量的增加，罹患膀胱癌的风险显著增加（暴露时间大于24个月，HR=1.5, 95%CI 1.1-2.0；累积剂量大于28克，HR=1.5，95%CI 1.1–2.2）。根据此项研究结果，美国食品药品管理局于2010年9月发布了警示信息，并统一修订了吡格列酮说明书，增加对膀胱癌风险的进一步提示。

法国卫生部门也组织开展了一项有关吡格列酮和膀胱癌风险的流行病学研究。该项研究采集了法国国民健康保障体系和医疗信息系统自2006-2009年间约150万名糖尿病患者的数据。研究显示，使用吡格列酮和膀胱癌的发生之间具有统计学意义的相关性（HR=1.22，95%CI 1.05-1.43），对于吡格列酮累积剂量较大以及长期使用的患者，膀胱癌的发生风险更高。在评估了此项研究以及其他相关数据后，2011年6月法国宣布暂停使用含吡格列酮的药物。

鉴于已公布的流行病学研究结果以及法国采取的措施，欧洲药品管理局在欧盟范围内开展了针对吡格列酮与膀胱癌风险的评估工作。经过多次专家会讨论，欧洲药品管理局人用药品委员会得出结论，认为不同来源的证据显示吡格列酮可能轻度增加膀胱癌的发生风险，尤其是长期、高累积剂量的治疗，并决定修订产品说明书，将膀胱癌患者、有膀胱癌病史或出现未明原因血尿的患者列入使用禁忌，同时决定采取其他一些措施将吡格列酮升高的膀胱癌风险降至可接受的水平。

三、国内外上市后监测数据

截至2011年8月底，国家药品不良反应监测中心数据库中共检索到吡格列酮病例报告573例，不良反应表现共计720例次，主要不良反应为水肿（以下肢水肿常见）、头疼、头晕、恶心、皮疹、低血糖反应等。严重不良反应表现为：心衰、严重肝功能异常、低血糖昏迷等，未见膀胱癌病例报告。

截至2011年7月底，世界卫生组织药品不良反应数据库中共收到吡格列酮病例报告6700余份，主要不良反应表现为：水肿（全身性水肿、末稍水肿）、体重增加、心力衰竭、血糖异常、呼吸困难、肝功能异常、头晕、头痛等。其中明确为膀胱癌或膀胱乳头瘤的病例64例次，占所有病例报告的0.95%。

截至2011年3月，武田公司全球范围内共收到膀胱癌病例68例，其中42例是在美国2010年9月发布警示信息后收到的，这42例中有27例来自美国和加拿大。

四、建议

流行病学研究提示，吡格列酮的使用可能小幅增加膀胱癌的发生风险，长期使用风险增加。鉴于吡格列酮流行病学研究提示的结果，医务人员和患者应该对吡格列酮的膀胱癌风险进行关注，采取适当措施防范吡格列酮可能带来的疾患，主动报告药品的不良反应。

目前，药品监管部门正在与生产企业共同研究说明书更新事宜，在此期间，我们向广大医务人员和患者提出以下建议：

1、膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者应避免使用吡格列酮;

2、在有效治疗的前提下，尽量使用低剂量的吡格列酮;

3、使用吡格列酮治疗，尤其是长期或高剂量治疗的患者，应定期进行检查;

4、如患者在使用吡格列酮过程中如出现血尿、尿频、尿急、排尿疼痛等症状，应立即就诊;

5、吡格列酮为处方药，患者应在医生的指导下使用。医生应定期评估吡格列酮的治疗效益，权衡用药利弊，为患者制定合理、安全的糖尿病治疗方案。