第一，接受疫苗保护的个体免疫反应能力低下，不能产生保护性抗体。注射乙肝疫苗后出现无或弱免疫应答与许多因素有关，如年龄大、肥胖、吸烟、酗酒、免疫缺乏、免疫耐受或存在某些慢性疾病如合并巨细胞感染等均可出现无或弱免疫应答，此外还可能与遗传因素——人类白细胞抗原有关。
第二，注射疫苗的剂量不够，没能产生保护性抗体，此时可在医师指导下适当加大疫苗剂量。
第三，婴儿宫内感染，感染乙肝病毒的母亲，其新生儿血液中已含乙肝病毒颗粒，注射疫苗无保护效果。
第四，所感染的病毒为突变型病毒(现有两对半试剂无法查出)，应进一步检查乙肝e抗原(HBeAg)或HBV—DNA以确诊。
第五，免疫功能缺陷或低下者不易产生抗体。注射乙肝疫苗需要加大剂量。
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