机理初探

男女激素分泌脉冲的波动性不同导致药物代谢的差异

美国宾夕法尼亚大学的生物学教授Bernard Shapiro等在1995年出版的《国际生物化学和细胞生物学杂志》上报告，他们通过研究大鼠肝脏细胞色素酶P450（或CYP）对药物代谢的作用，发现雌雄大鼠表达P450的亚型不同。同时通过对培养的人体肝细胞的研究，发现人体P450有40至50种不同的亚型，而且每一个个体表达用于药物代谢的P450数量也不同。总之，男性和女性表达不同的P450亚型，或表达相同的P450亚型，但数量不同。

P450s的表达是由生长激素决定的，Shapiro的小组发现雌雄大鼠在24小时的周期里以不同的脉冲波形分泌生长激素。可测出在P450s的生理周期内，女性的生长激素分泌脉冲数更多，但男女性在24小时的周期内的分泌脉冲数还是相同的。相比而言，女性的分泌脉冲较小而连续，男性的分泌脉冲较大而间断。

细胞生物学研究表明：并非有激素，细胞就能产生应答，只有当激素分泌脉冲发生变动时，细胞才有应答。据Shapiro介绍，已经有证据表明人体内的情况也是这样。由此，一些药物代谢在不同性别上的差异可以归结为由于男女激素分泌脉冲的不同而导致肝药酶在表达上的不同。

加州大学的生物学教授Leslie Benet正在研究肝药酶细胞色素P450．3A和转运因子P－糖蛋白的药物底物，这些蛋白质共同完成药物代谢功能。大约有一半以上的药物，如抗癌药、免疫抑制剂、蛋白水解酶抑制剂和心血管疾病药物均由P450．3A分解，转运因子则负责将药物从那些并没有发生病变的细胞中运走。

目前，药物研究者们认为，转运因子在药物代谢的性别差异方面起了较大作用，它最终控制药物与肝肠药酶的结合。Benet的研究小组推测，转运因子的作用受妇女月经周期雌激素和孕激素的波动影响。正在进行的研究表明，P糖蛋白存在于阴道、子宫内膜组织中，还可能存在于其它组织内，其水平随着妇女月经周期变动，黄体中期高，卵泡期低。Smolensky强调，正是由于这种波动性，使对于生理周期的时间药理学研究以及对于月经周期的药物动力学、药效学的研究显得非常重要，这样有利于更好地了解药物的不同功效和代谢。

女性癫痫患者对苯妥英的反应对于说明药物在人体内的代谢存在性别差异是一个很好的例子。苯妥英类抗惊厥药用于治疗癫痫发作，但是由于它在妇女月经前清除很快，癫痫常在此阶段发生。因此，部分妇女需改用卡马西平。

药物存在性别差异的原因也可能就在药物本身。纽约州立大学的药学教授William J． Jusko在1993年发现，妇女代谢皮质类固醇甲基强的松较男性快，并且通过测量血液的氢化可的松浓度和淋巴细胞计数，发现妇女对类固醇效应比男性敏感。而在去年，Jusko的研究小组又发现男女对氢化泼尼松代谢不存在明显的差异。这两种药物除了附加结构甲基外，其余都相同，由此推测，甲基很可能是药物代谢性别差异的原因。

对应举措

FDA制定监控数据库，各项研究进展有待推进

去年夏天，美国政府总审计局报告，FDA未能有效监控药物的疗效和安全性在性别差异方面的分析数据。而FDA并未对这一报告的内容提出异议。FDA官员Wood说，在改进性别分析的报告以前，已经采用了一定的机制进行监控，如制定人口统计工作表和标准化的审阅者格式。Wood说，“我们并非危言耸听，虽然严重的问题暂时还没有出现，但已有足够的证据提示药物在使用中存在性别差异，这促使我们对此进行更多的研究。”FDA正在制定一种可以用性别、种族、年龄和其他变量因素对临床试验中的人口统计学进行监控的数据库。

来源：医药经济报