刘军　王文霞

喹诺酮类(QNS)药物是指人工合成的含有42喹酮母核的一类抗菌药物,是近年来迅速发展起来的抗菌药物。具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便,与其它常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点,愈来愈受到各国的重视,在临床上的应用越来越加广泛。但是不容忽视的是该类药物所引起的不良反应及禁忌证亦多,临床医务人员必须熟悉这些药物,既可充分发挥这些药物的治疗作用,又可防止药源性疾病的发生。

1　研究进展

1.1　作用机制[ 1 ] 　早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶Ⅳ也是喹诺酮类药物的作用靶位。

在革兰阳性菌中,主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅳ,而在革兰阴性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些
靶体酶,因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶Ⅳ都是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物,药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,最后导致DNA降解及菌体死亡。

1.2　分类[ 2～4 ]

1.2.1　化学结构分类方法　从化学结构看,喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸类(吡哌酸) 、喹啉酸类(环丙沙星)和噌啉酸类(西诺沙星)等4大类。

1.2.2　传统分类方法　喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代。第三代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子,在7位上都连有哌嗪环,因而统称氟喹诺酮类。

1.2.3　新分类方法　由于传统的分类方法明显过时且临床意义不大,目前已被以下新的分类方法所代替。第一代:奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰阴性菌(假单胞菌除外) ,临床适用于非复杂性尿道感染。第二代:诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰阴性菌(包括假单胞菌) 、某些革兰阳性细菌(包括金黄色葡萄球菌但不包括肺炎链球菌)和某些非典型病原体。临床适应于治疗非复杂性和复杂性尿道感染和肾盂肾炎、皮肤和软组织感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基础上扩大了对革兰阳性细菌(对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌)非典型病原体的抗菌谱和抗菌活性。临床应用于慢性支气管炎急性发作及社区获得性肺炎。第四代:曲伐沙星是在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用。临床应用同第一、二、三代(复杂性尿道感染和肾盂肾炎除外) ,增加了腹腔感染、院内肺炎和骨盆感染。

1.3　药动学特点　喹诺酮类药物呈现浓度依赖性的杀菌作用,尤其是当其血清药物浓度达到其最小抑制浓度的近30倍时,这种杀菌活性最为显著。但若药物浓度更高,则不利于抑制RNA和蛋白质合成,故杀菌作用反而会降低。喹诺酮类药物口服吸收良好,生物利用度均在中至优之间,口服给药达到的血药浓度可与静脉内注射用药水平媲美。绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄。为避免毒性,对有肝肾功能损害者,喹诺酮类药物用药剂量应予调整。绝大多数喹诺酮类药物不会因为同时进食而致吸收降低。

1.4　耐药性[ 5 ] 　氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性,其机制主要是染色体突变,不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有三点: ①细菌DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异; ②细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少; ③药物主动外排导致细胞内药物浓度下降。3种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同,因此可出现交叉耐药性。在克服耐药性的研究中发现: ①一些无氟喹诺酮类化合物具有良好抗菌作用,对喹诺酮耐药的MRSA、炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用; ②22Pyridone类化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂,对耐药菌有较高的活性;③外排泵抑制剂,如喹诺酮外排泵抑制剂MC2207110能使左氧氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。

1.5　抗生素后效应　机制尚不完全清楚,可能因抗生素造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合,使细菌恢复再生长的时间延长。喹诺酮类作用的靶酶是细菌的DNA回旋酶,药物与回旋酶亚基A结合,抑制酶的切割与链接功能,阻止DNA的复制。药物清除后,酶功能的恢复尚需一定时间,而呈现抗生素后效应。抗生素后促白细胞效应也是产生体内抗生素后效应的机制之一。研究发现喹诺酮类药物对G +、G2菌均有明显抗生素后效应,因此,设计临床给药方案时要适当延长给药间隔,两药联用后抗生素后效应呈协同或相加性作用者,原则上应减小药物的单剂量。

1.6　应用领域的研究进展　近年来经研究发现,氟喹诺酮衍生物在离体中对K一562、NCL2H226等多种肿瘤细胞系有效。其中,氟喹诺酮衍生物A284441虽然对正常骨髓细胞也有抑制作用,但对白血病细胞的选择性比正常骨髓细胞高。喹诺酮类化合物能选择性地抑制细菌的DNA 旋转酶(DNAgy2rase) ,该酶为DNA拓扑异构酶Ⅱ的一种。近年开发的抗癌药中作用于该酶的有VP216、VM226,对实体瘤显示了良好的抗癌作用。这些结果提示喹诺酮类化合物经改构可能具有强大的抗肿瘤作用,可开发成抗癌药物。相信在不久的将来,喹诺酮类药物会成为抗肿瘤药物之一。

2　合理应用

由于喹诺酮类药物研究开发迅速,临床应用前景广阔,合理应用也显得尤为重要。

2.1　预防用药　抗菌药物预防应用的指征远较治疗用药为少,一般情况下,不主张预防用药。与现症伤寒、菌痢等疾病有非常密切接触者,可足量、短程用药,有感染可能的手术,又无其他药物可选择者亦可考虑应用。免疫功能低下(特别是低白细胞患者) 、预防旅行腹泻,尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物,且注意掌握合适的剂量与疗程,防止诱发耐药性的产生。

2.2　关于喹诺酮类在治疗结核病中的应用　常规抗结核药物产生耐药后,或发生多重耐药结核分枝杆菌感染,可考虑用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司帕沙星与其他抗结核药联合治疗。非典型结核杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟喹诺酮类药物,不宜普遍以这类药治疗结核病。

2.3　相互作用及注意事项　喹诺酮类药物不能在生理盐水或其他含氯离子的溶剂中使用。第四代喹诺酮类药物不宜与Ia类及Ⅲ类心率失常药和可延长QTc间期的药物如西沙比利、红霉素、三环抗抑郁药合用。喹诺酮类药物可抑制茶碱类、咖啡因、华法林等药物在肝脏中的代谢,使它们的血药浓度增高而引起不良反应。依诺沙星的抑制作用最强,其次是环丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明显。若喹诺酮类必须与上述药物同时使用时,选择抑制作用较小者,并监测茶碱等药物的血药浓度和凝血酶原时间。糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时并用口服降糖药或胰岛素,通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症,因此,在治疗期间应严密监测糖尿病患者的血糖变化[ 6 ]。

碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂均可降低胃液酸度而使本类药物的吸收减少,应避免同服[ 7 ]。碱性药物可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解度,当尿液pH在7以上易发生结晶尿和肾毒性,为防止结晶尿,每日进水量应在1200 ml以上。该类药物除司帕沙星外,对葡萄球菌等革兰阳性菌仅具有中度抗菌活性,因此除了司帕沙星外,该类药物一般不宜作为治疗革兰阳性菌的经验用药;喹诺酮类药物可渗透乳汁,对幼年动物的软骨有损害作用,不宜用于孕妇、幼儿及哺乳期妇女;不宜用于既往有中枢神经系统疾病患者,尤其是有癫痫史的患者,不宜与非甾体抗炎药物合用,因其能提高兴奋中枢神经系统的作用,甚至引起惊厥;肝肾功能不全者应用此药时应酌情调整剂量。不宜与含镁和铝盐的抗酸剂和非皮质激素类抗炎剂合用。因为抗酸剂可影响口服喹诺酮类药物的吸收,而非皮质激素类抗炎剂可加重喹诺酮类药物兴奋中枢神经系统,甚至引起惊厥的副作用。伤寒患者在一般补液、退热的同时加用洛美沙星胶囊,方便、安全、有效、经济[ 8 ]。

参考文献

[ 1 ] 　范柏1喹诺酮类抗菌药的作用机制及细菌耐药性的研究进展.国外医药抗生素分册, 2004, 25 (1) : 271

[ 2 ] 　王建设1喹诺酮类抗菌药的开发1天津药学, 1999, 11 (4) : 11

[ 3 ] 　梁万衡1喹诺酮类抗菌药研究与应用进展. 广西医学, 2002, 24(6) : 8292830.

[ 4 ] 　田治明. 新喹诺酮的耐药抑制DNA旋转酶活性的作用机制. 国外医学·抗生素分册, 1995, 16 (2) : 115.

[ 5 ] 　胡瑞华,张丽萍,范瑞君,杨淑云. 喹诺酮类药物临床应用进展. 山西医科大学学报, 2007; 38 (5) : 473.

[ 6 ] 　殷凯生, 殷民生. 实用抗感染手册. 人民卫生出版社,2001: 298.

[ 7 ] 　陈新谦, 金有豫, 汤光. 新编药物学. 人民卫生出版社,2003: 104.

[ 8 ] 　林延塔,戴建设,邵旭峰. 洛美沙星口服与静脉滴注治疗伤寒的比较中国新药与临床杂志, 2003, 22 (7) : 415624416.