摘要: 酒精性骨质疏松症(AOP) 是临床常见的酒精性骨病之一, 且一直未得到人们的足够重视。本文主要总结AOP 发病机制的研究进展,包括饮酒量与骨质疏松的关系,AOP 的定义,中医学的主要病因病机和主要病理变化,说明了酒精对骨细胞、钙调节激素[ 包括1 ,252二羟维生素D3 (1 ,252(OH) 22D3) 、甲状旁腺激素(PTH) 、降钙素(CT) ] 、肾上腺皮质类固醇激素、肝脏功能和营养的影响,并指出该病研究现状和存在问题,提示AOP 需要进一步深入研究,而从中西医结合的角度研究将是一个新的研究方向和发展趋势。　

目前研究表明,长期过度饮酒将影响骨代谢,导致骨骼病理改变: ①骨生长抑制[1 ] 、骨发育迟缓[2 ] ;②骨密度降低[3 ] ; ③骨质疏松[426 ] ; ④骨坏死[4 ,7 ] ; ⑤易骨折[8 ] ; ⑥骨折修复抑制[9 ] 等。其中,临床上以酒精性骨质疏松症和酒精性股骨头坏死较多见。但酒精性骨质疏松症一直未得到足够重视[10 ] ,因此对于酒精性骨质疏松症的研究就显得极为必要,本文主要综述酒精性骨质疏松症发病机制的研究进展。

1 　饮酒量与骨质疏松

饮酒已成为现代人的一种生活习惯,多数研究表明,适量饮酒能增加骨密度(BMD) [8 ] ,过量饮酒能增加骨量丢失,引起骨质疏松[6 ] 。然而对于适量和过量的剂量界定,目前却没有统一的标准,其原因是酒精饮料品种的多样性和各地区饮酒水平的差异;个体、年龄、性别、遗传等因素的影响;酒精对不同组织的损害有不同的敏感剂量范围等。目前多数学者认为, 男性饮酒10～40 g·d - 1 , 女性饮酒10～30g·d - 1 ,每周5～6 d 为适量,每日饮酒> 40 g 为过量[11 ] 。酒精的换算方法可根据公式:酒精(g) = 含酒精饮料量(mL) ×018 (酒精比重) ×酒精含量( %)换算而得[11 ] 。

酗酒与骨质疏松之间的关系,早在1965 年时Saville[12 ] 首先发现过度饮酒者的尸体标本的非脂肪骨量显著降低,之后许多学者报道酗酒的年轻人的骨密度只相当于绝经后妇女,并证明了酗酒者骨量的减少,确认摄入酒精与骨质疏松和高骨折风险之间的关联。

2 　酒精性骨质疏松症的定义

酒精性骨质疏松症( Alcohol2InducedOsteoporosis , AOP) 是指因长期、大量的酒精摄入导致骨量减少,骨的微观结构破坏,骨脆性增加,骨折风险性增加的一种全身骨代谢紊乱性疾病,属于继发性骨质疏松症,亦为低转换型骨质疏松[13 ] 。

3 　酒精性骨质疏松症的中医学病因病机

中医学中无“酒精性骨质疏松症”病名,本病属于祖国医学中“骨痿”“骨痹”“酒病”等病症的范畴,多因患者素体肾气亏虚,复由偏嗜饮酒而发病。酒为熟谷之液,水谷之精气,性辛热、有毒、善走窜,归心、肝、肺、胃经。过度饮酒则伤及脾胃,痰湿内生,气机不利,助湿化热,肝阳炽盛,日久及肾,耗气伤阴,气不行血,复血受热煎熬而致血瘀。血瘀则脉不畅、血不通,气血不能濡养四肢、百骸,致骨髓失养。

若瘀久化热,则熏灼骨髓,而致骨枯髓减,发为“骨痿”。酒精进入人体后影响气血、经络、脏腑的功能,长期饮酒会使筋骨、肌肉受损,脾、肝、肾机能失调,故认为酒精性骨质疏松症病位在骨, 与肾、脾、肝等密切相关。偏嗜饮酒是发病的直接原因,而素体肾气亏虚是发病的内在原因。肾虚血瘀、气阴两亏为其主要病机,最终导致酒精性骨质疏松症的发生。

4 　酒精性骨质疏松症的病理变化

酒精性骨质疏松症主要病理变化是骨量减少,包括骨基质、骨矿物质、功能正常的骨组织细胞成分等的减少,骨皮质变薄,骨小梁稀疏,髓内及骨组织中脂肪成分相对增加,骨脆性增加,生物力学性能降低等[13 ] 。酒精能够改变成骨细胞膜的流动性,长期酗酒者的成骨细胞的作用明显缺失,类骨质形成参数降低并同时伴随着矿化率的降低和矿化面积的减少,结果导致骨形成率降低和骨小梁厚度下降。而破骨细胞的数目与正常情况下的数目相比并没有明显的变化,其功能参数也没有明显下降,说明酒精性骨质疏松为低转换型骨质疏松[13 ] 。

5 　酒精性骨质疏松症的发病机制

其确切的发病机制目前仍未完全清楚,主要认为长期过量的酒精摄入通过各种途径影响成骨与破骨的平衡,使成骨减少、破骨增加,导致骨量减少。如长期大量饮酒[8 ] : ①可通过毒害骨细胞,改变骨重建; ②可导致多种内分泌激素如VitD、睾酮、皮质醇及甲状旁腺素( PTH) 等分泌紊乱; ③亦可引起钙、镁、锌、蛋白质等营养失调而加重骨量丢失。多数学者认为,酒精以抑制成骨活动为主,促进破骨活动为次[14 ] 。另外,流行病学研究发现,长期大量摄入酒精者多伴有体重下降,动物实验也证实了这一现象。

5.1 　酒精对骨细胞的影响

酒精的主要成分是乙醇,乙醇对骨细胞的毒性作用可以是直接的,也可间接通过前列素PGE2 ,尤其是乙(酒精的代谢产物,其对骨细胞有更明显的毒害作用) 作用于骨细胞,乙醛与蛋白质结合成稳固的毒性复合物,大量地存在于组织中,而对骨细胞的功能有损害作用[4 ] 。过度饮酒可改变骨形成相关基因过氧化酶增殖子活化受体2γ2 ( PPAR2γ2) 、碱性磷酸酶(ALP) 等的表达,改变骨髓基质干细胞、成骨细胞、破骨细胞等的增殖、分化和功能,抑制成骨活动,促进破骨活动,引起骨组织形成减少,同时脂肪组织增多等一系列病理生理变化[15 ] ,导致骨质疏松的形成。

5.1.1 　酒精抑制成骨活动:酒精的主要成分乙醇对成骨细胞有直接毒性作用,实验表明,酒精可抑制成骨细胞的活性和增殖,并且呈剂量依赖性[16 ] 。乙醇不但抑制成骨细胞,还抑制其前体细胞的形成[17 ] 。骨髓基质细胞在不同的培养条件下,其终末分化途径不同,骨髓基质细胞在成骨细胞与脂肪细胞分化之间呈反向变化[18 ] 。近年来更深入的研究发现,乙醇还诱导骨髓基质细胞向脂肪细胞分化,减少向成骨细胞分化[19 ,20 ] ,最终导致骨形成率降低,包括类骨质生成下降和骨矿化障碍。Wang 等[21 ] 发现酒精可促进骨髓基质干细胞(MSC) 成脂分化增加,成骨分化减少,这可能是酒精性骨病包括酒精性骨质疏松和酒精性骨坏死的发病机制。目前己证实,酒精促进骨髓基质干细胞(MSC) 成脂分化是通过上调氧化物酶体增殖子活化受体2γ(PPARγ) 的基因表达实现的[22 ,23 ] 。PPARγ基因是一种成脂转录因子,是骨髓基质干细胞(MSC) 向脂肪细胞分化的早期关键性基因,PPARγ基因起着关键性调节作用,是发生酒精性骨病的一个重要靶基因。