先雄斌综述, 袁琼兰审校( 泸州医学院神经生物学研究室, 四川泸州646000)

脑血管病是由脑部血液循环障碍,导致以局部神经功能缺失为特征的一组疾病。具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高和并发症多的特点。在人类各种疾病死因的排序中, 脑血管病一直列于前三位之内。正因为如此, 脑血管病的防治工作已成为当今世界医学的重要课题。

1 危险因素

缺血性脑血管病的发生及发展与诸多因素有密切关系, 对危险因素应早治疗、早预防, 同时应向人们加强对危险因素的防治教育以防患于未然。这些危险因素分为两类: ①可干预性因素。包括高血压、血管疾病、吸烟和酗酒等。②不可干预性因素。如年龄、性别、种族等。赵军等[1]研究发现高血压、糖尿病、心脏病变、高脂血症、血液黏度增高、低血压、嗜烟酒及其他因素是缺血性脑血管病( ischemiccerebral vascular disease, ICVD)的主要危险因素。

2 主要病理变化

缺血性脑血管病约占全部脑血管病人的70%～80%。虽然脑的重量仅为体重的2%左右, 但其耗氧量约为总耗氧量的20%。由于脑的能量主要来源于葡萄糖的有氧代谢, 几乎无能量储备, 因此脑组织对缺血缺氧性损害非常敏感。缺血缺氧4 分钟即可造成神经元死亡。脑组织缺氧后由于能量耗竭等多种因素引起神经细胞肿胀、变性、坏死、凋亡以及胶质细胞肿胀、增生等, 尤其以神经元死亡和进行性受损为显著特征。蔡紫峰等[2]把脑缺血性损害分布规律分为三个区: ( 1) 脑缺血核心区( 坏死区) : 缺血中心区由于脑血流量严重不足或完全缺血导致脑细胞死亡, 主要表现为坏死。( 2) 缺血半暗区( 半影区) : 围绕着梗死中心的周围缺血性脑组织, 其电活动中止, 但保持正常的离子平衡和结构上的完整; 如再适当增加脑血流, 至少在急性阶段突触传递能完全恢复, 即半暗带内缺血性脑组织的功能是可以恢复的。( 3) 远离病灶区:在脑局灶性损害时, 远离病灶的区域呈现脑机能过度兴奋或抑制的紊乱。

3 发病机制

3.1 能量耗竭、酸中毒。脑缺血后,最先发生的改变就是脑血流减少和能量衰竭。在缺血、缺氧状态下, 线粒体的能量代谢转为无氧代谢, 所需能量几乎全靠葡萄糖的无氧酵解供给, 生成大量乳酸而致酸中毒。

3.2 兴奋性氨基酸毒性作用。兴奋性氨基酸( excitatory amino acids, EAAs)广泛存在于哺乳动物的中枢神经系统中, 起着传递兴奋性信息的作用, 同时又是一种神经毒素, 以谷氨酸( glutamate,Glu) 和天冬氨酸( aspartate,Asp) 为代表。神经生化和分子生物学研究发现, 当脑缺血发生后, 脑组织细胞很快就出现能量衰竭, 神经末梢释放的兴奋性氨基酸类神经递质( 主要是谷氨酸) 发生转运和再摄取障碍。脑缺血再灌注后, 神经细胞对Glu 和Asp 的重摄取和灭活能力大为减弱。细胞外液中谷氨酸异常增高导致神经元持续去极化, 促进谷氨酸进一步释放。因而造成兴奋性氨基酸类神经递质在细胞外大量聚集。兴奋性氨基酸通过作用于细胞膜上的两种受体, 即NMDA受体(N- methyl- D- aspartate receptors,NMDAR) 和非NMDA 受体而发挥作用造成神经元的损伤[3]。

3.3 细胞内钙离子超载。在生理状态下, 细胞内外的Ca2+浓度相差近万倍,主要通过NMDA 受体通道、电压依赖性钙通道、内质网钙通道、线粒体Na+/Ca2+交换系统、Ca2+和钙调蛋白( calmodulin,CaM) 等维持正常的浓度梯度。目前认为, Ca2+超载及其触发的一系列有害代谢反应是导致细胞死亡的“最后共同通路”。脑缺血缺氧后, 多种原因相互作用共同导致细胞内Ca2+超载; ( 1)ATP 合成减少, 离子泵尤其是Na+, K+- ATP 酶功能降低, 大量Na+内流和K+外流, 细胞膜电位下降产生去极化, 导致电压依赖性钙通道开放, 大量Ca2+内流; ( 2) 蛋白激酶C等的作用下, EAA、内皮素和NO 等物质释放增加, 导致受体依赖性钙通道开放,大量Ca2+内流; ( 3) 胞内Ca2+浓度升高可激活磷脂酶、三磷酸脂醇等物质, 使细胞内储存的Ca2+释放, 导致Ca2+超载; ( 4) 自由基使细胞膜发生脂质过氧化反应, 损害膜通透性和离子运转, 引起Ca2+内流;( 5) 多巴胺、5- 羟色胺和乙酰胆碱等水平升高, 使Ca2+内流和胞内Ca2+的释放。

3.4 氧自由基损伤。当脑缺血缺氧时, 由于缺血造成氧供应下降和ATP 减少, 使脑细胞正常代谢途径受到破坏, 体内自由基的产生和超氧化物歧化酶等清除自由基的动态平衡状态遭到破坏, 使得自由基特别是氧自由基积聚蓄积而造成脑损伤。通过线粒体“单价泄漏”等途径生成大量的O2- 。O2- 攻击含不饱和双键的生物膜结构, 发生脂质过氧化反应, 使膜结构遭到破坏, 影响膜的通透性, 使离子转运、生物能的产生和细胞器的功能发生一系列病理生理改变, 导致神经细胞、胶质细胞和血管内皮细胞损伤。

3.5 炎症细胞因子损害。脑缺血后,由于缺氧及自由基增加等因素均可通过诱导相关转录因子( 如核因子- KB、干扰素调节因子- 1 等) 合成触发大量促炎介质如PAF、TNF- α、白细胞介素( interleukin,IL) - 1β等, 从而诱导内皮细胞表达细胞间粘附分子、P- 选择素, 等粘附分子。这些粘附分子中性粒细胞表面的补体受体反应, 诱导中性粒细胞与内皮细胞黏附然后穿过血管壁进入脑实质, 后巨噬细胞和单核细胞也到达缺血脑组织。此外, 受损脑细胞产生的化学趋化因子( 如IL- 8、单核细胞趋化蛋白- 1 等) 也可使血液中的炎症细胞向靶目标迁移。

3.6 凋亡调控基因的激活。细胞凋亡( apotosis) 又称程序性死亡( programmedcell death, PCD) 是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导导致的细胞死亡过程。凋亡是脑缺血后神经元死亡的重要方式。脑缺血后, 神经元生存的内、外部环境均发生变化, 多种因素如自由基释放和细胞内Ca2+超载等, 最终通过相关调控基因的激活启动凋亡过程。如Bcl- 2 家族基因中的Bax、Bcl- Xs、BadBak和Bik 等; 半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶( cysteing aspartate specific protease,caspase) 家族基因中的caspase- 3 等。

3.7 一氧化氮(NO) 和一氧化氮合成酶的作用。近来研究结果发现, NO 具有神经保护和神经毒素双重作用。NOS同功酶有3 种亚型: ( 1) 神经元型NOS( neuronal NOS, nNOS) 主要存在于神经细胞中, 有研究表明, nNOS 可介导早期缺血缺氧性脑损伤, 其作用机制是在脑缺血后表达过量的NO 车超氧阴离子迅速反应, 生成过氧化亚硝酸离子(ONOO- ) , 介导NMDA 毒性, 抑制线粒体呼吸酶, 活化ADP/核糖多聚酶, 直接损伤DNA, 导致能量衰竭, 细胞死亡; ( 2)内皮型NOS( endotheliai NOS, eNOS) , 主要存在于内皮细胞中; ( 3) 诱导型NOS( inducible NOS, iNOS) , 广泛存在于小胶质细胞、星形胶质细胞、中性细胞、巨噬细胞等多种细胞中, 介导缺血晚期神经元损伤。