4 治疗

缺血性脑血管病治疗包括对原有的基础性疾病的治疗、针对病理生理机制的治疗以及对变性、坏死的细胞的替代治疗, 如果有神经功能障碍, 则应加强神经功能恢复的康复治疗。

4.1 对原有的基础性疾病的治疗引起缺血性脑血管的基础性疾病很多,如高血压、糖尿病等。本文只对这两种疾病的治疗作一简介。

4.1.1 高血压的治疗。高血压病已经被公认是缺血性脑血管病首要的危险因素。长期高血压可促使脑动脉硬化, 血压持久增高可引起血管壁机械性损伤,胶原纤维暴露伴随二磷酸腺苷(ADP) 浓度升高, 儿茶酚胺类物质释放, 血小板大量聚集, 血黏度增高, 血小板聚集于微循环中并激活补体, 释放超氧自由基等, 可进一步损伤血管内皮, 使前列环素( PGI)生成减少, 而血小板释放血栓素A(TXA)增加, 导致脑血管收缩, 脑血栓形成。治疗包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括合理膳食、控制体重、适量运动、保持健康心态等; 药物治疗原则最低有效剂量、长效、联合、终身。并选择合适的药物。如利尿剂主要用于轻中度高血压; 尤其在老年人或并发心力衰竭时, 禁用于肾功能不全、痛风患者Ⅰ型糖尿病和高脂血症患者慎用。α- 受体阻滞剂适用于高脂血症和糖耐量低下的高血压以及前列腺肥大患者[4]。

4.1.2 糖尿病的治疗。糖尿病患者有内分泌、免疫以及糖、脂、蛋白质代谢紊乱。高血糖可引起微血管弥漫或局限性基底膜增厚, 进而阻塞管腔; 高血脂则加重大动脉存在的硬化病变, 使全身大、中、小血管均受累, 导致远端小血管营养障碍、管壁变性、坏死及纤溶系统功能障碍, 最终导致多部位脑梗死。由于糖尿病患者血黏度增高, 血中有形成分增加, 红细胞聚集性增强, 变形能力下降及甘油三酯、低密度脂蛋白增高, 使之处于高凝状态, 加重微循环障碍, 导致缺血性脑血管病发生率增加。糖尿病目前该病尚不能根治, 但其病情可以控制, 且其治疗强调早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化的原则。糖尿病的治疗包括5 项基本措施: 糖尿病教育、饮食治疗、运动治疗、药物治疗和自我血糖监测。药物治疗包括磺脲类药物、双胍类药物、胰岛素增敏剂、a- 糖苷酶抑制剂、促胰岛素分泌剂等。另外, 有很多针对糖尿病所设计的化合物处于临床研究阶段[5]。

4.2 针对病理生理机制的治疗缺血性脑血管病的病理生理机制相当复杂, 它们相互影响、相互促进, 用一种甚至多种药物联合治疗, 抑制病理生理过程, 促进机体内环境的稳定具有重要意义。①用尼莫地平等钙拮抗剂抑制钙超载。冯树涛[6]用尼莫地平注射( 尼立苏) 治疗脑梗死, 明显提高了脑梗死的治疗有效率; 杨玉亭等[7]用尼莫地平有效地减轻缺血性脑损伤。②用维生素C、还原性谷胱甘肽等减少或清除氧自由基。单利华等[8]用还原性谷胱甘肽治疗急性脑梗死疗效显著。③用塞福太( selfotel) 、地佐环平( dizocilpine,MK- 801) 等谷氨酸受体拮抗剂以及用钠通道阻滞剂和GABA(Gamma- Aminobutryie Acid) 受体激动剂等减少谷氨酸的释放。郑华等[9]用GABA灌服缺血性脑损伤( hypoxic - ischemiabrain damage, HIBD) 大鼠, 结果显示氨酪酸能明显减少HIBD 大鼠大脑皮层的神经细胞凋亡率, 对缺血性神经元有保护作用。④用caspase 抑制剂如p35 蛋白、凋亡抑制蛋白inhibitor of apoptosisprotein,IAP)、z- DEVD- fmk 等抑制细胞凋亡。樊丽超等[10]用caspase- 3 特异性抑制剂Ac- DEVD- CHO 治疗MCAO 模型大鼠可减少脑缺血再灌注损伤时细胞凋亡的发生。⑤还可根据实际情况, 采用溶栓、降纤、抗凝、脱水、低温治疗以及中医中药治疗等。关莉等[11]用补阳还五汤治疗全脑缺血模型大鼠, 结果表明补阳还五汤在缺血再灌早期( 再灌2h) , 主要通过降低L 型Ca2+通道开放概率, 减少Ca2+内流。而在缺血再灌后期( 再灌72h) , 主要通过降低L 型Ca2+通道开放时间, 减少Ca2+内流, 从而抑制钙超载。韩德强[2]用补阳还五汤治疗缺血性脑血管病疗效明显。但是, 这些措施均不能很好地促进脑组织结构的重塑和神经功能障碍的恢复。其中的主要原因之一是这些措施均不能很好的促进内源性神经干细胞的增殖和分化。

4.3 对变性、坏死的细胞的替代治疗神经干细胞( neural stem cell) 属于单胚层多能干细胞( pluripotent stemcell) , 具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力, 并具有自我更新能力、多向分化潜能、低免疫原性以及具有迁移功能和良好的组织融合性等优良特性[13], 为治疗缺血性脑血管病展示了令人神往的前景。宏观看, 成年动物中枢神经系统内广泛区域如大脑皮质、嗅球、海马、侧脑室、纹状体、间脑、中脑、小脑和脊髓都存在神经干细胞。虽然这些内源性神经干细胞在脑缺血时增殖和分化并向靶区迁移[14], 但均不能有效地代偿受损的神经功能。通过移植外源性神经干细胞可在一定程度上弥补内源性神经干细胞的不足。刘永海等[15] 用胎鼠皮质培养的神经干细胞移植治疗大鼠脑缺血再灌注损伤, 发现移植体外培养的神经干细胞能在脑缺血大鼠脑内存活、迁移、分化, 并且对脑梗死大鼠的神经功能修复起到了积极作用。Veizovic 等[16]给缺血性脑卒中大鼠注射外源性NSCs能够表现出行为功能的明显改善, 并在组织学检查时观察到梗死区体积减小, 半暗区有外源性干细胞分化的神经元和少突胶质细胞增多, 神经元样细胞与宿主细胞产生了突触联系。

但是缺血性损伤产生的毒性物质,如炎性介质等, 大大减弱了内源性神经营养因子促进神经细胞再生, 使外源性神经干细胞的增殖和分化受到很大程度的抑制, 因而不能解决大量神经细胞丢失和功能恢复的问题, 难以对宿主局部的病理改变产生积极的影响这是单纯神经干细胞移植的缺陷。

1952 年Lvei-Montalcini[17]在研究鸡胚的神经发育过程中发现了神经生长因子( nerve growth factor,NGF) , 开辟了神经营养因子这个崭新的研究领域。目前,主要的细胞因子有脑源性神经营养因子( brain - derived neurotrophic factor,BDNF)、神经营养因子- 3 ( neurotrophln- 3,NT- 3) 、有睫状节神经营养因子( ciliaryneurotrophic factort, CNTF) 、胶质细胞源性神经营养因子( glial cell line- derivedneurotrophic factor, GDNF) 等。这些因子不仅对中枢神经系统有营养作用, 而且可能参与中枢神经系统损伤后的修复。如GNDF 可特异性的作用于某一种或作用于多种神经元。对运动神经元、感觉神经元及多巴胺能神经元等都有神经营养活性, 对缺血性损害也具有保护作用[18]。但是它们大都是大分子蛋白质, 难以透过血脑屏障(BBB) , 使其临床应用受到极大限制。