祝振华
（山东省曹县人民医院感染科    274400）

以核苷类药物治疗病毒感染是当前临床研究的热点之一。通过临床验证筛选证明，在众多核苷类药物中，阿德福韦（Adefovir ADV）对嗜肝DNA 病毒，逆转录病毒和疱疹病毒等具有强有力的抗病毒作用。是一种具有强大抑制病毒复制作用的新一代核苷药物，该药和其它药物之间无显著的相互影响，小剂量即能发挥明显的抗乙肝病毒（HBV）作用。并对其他核苷类药物诱发的HBV变异株同样有很强的抗病毒活性。有望突破多年来临床上治疗乙型病毒性肝炎的困境，成为抗HBV 的理想手段，本文拟就阿德福韦对慢性乙型肝炎治疗作用研究进展作如下综述：

1 抗HBV机制

乙型肝炎慢性化的机制尚未完全明了。一般认为，病毒基因组“转入”宿主肝细胞核后，HBV环状DNA以共价方式紧密结合，多个cccDNA形成所谓“cccDNA池”，并作为复制模板通过某种细胞内的转换通路释放稳定数量的cccDNA。另外，免疫耐受也是导致HBV慢性化的重要原因，而ADV可以明显抑制HBV的复制，从而减少病毒的总负荷量，其机制^[1]在于：ADV属开环腺嘌呤磷酸核苷，化学结构为6-氨基嘌呤-9-2 氧基甲基磷酸。因其肠道通透性较差，口服后生物利用度很低，但将其制成亲脂性口服前体药物Adefovir dipivoxil (ADV-dpv)，即ADV二特戊酰氧亚甲基酯。研究结果显示，试管内ADV-dpv与ADV 相比，其通过人肠上皮细胞的能力增加10 倍；猕猴口服后的生物利用度由原来的4%提高到20%以上。在组织和血浆中ADV-dpv迅速转化为ADV，继由细胞摄取或自尿中排出。

作为核苷类似物，ADV在细胞内只需二磷酸化便能转变为活性型，这是因为ADV结构中原有一个磷酸基，很容易在宿主细胞腺苷激酶的作用下实现ADV的单磷酸化，继续由核苷二磷酸激酶将其二磷酸化，成为活性ADV。其他核苷类似物在细胞内的单磷酸化过程则必须具备病毒特异性依赖细胞的核苷激酶，然后才能逐渐转变为三磷酸的活性形式。因此，与其他核苷类似物相比ADV 在各种不同的细胞中更能发挥强力抗病毒作用^[2]。细胞内ADV 二磷酸化后的半衰期大约为18 小时，在外周血单个核细胞（PBMC）中可长达36 小时。如此长的半衰期，每日给药一次即可。

ADV 作为DNA 合成所需的核苷酸dATP 的替代底物，通过竞争病毒多聚酶而进入合成中的DNA，由于ADV并无3-羟基，其后的核苷酸不再能够连接，迫使病毒DNA 链合成终止。因此，二磷酸化的ADV一旦整合进病毒DNA，就起到链终止剂作用。实验室证明，与哺乳动物的DNA多聚酶相比，ADV对病毒多聚酶具有更强的选择性。

2 阿德福韦的功能

临床前抗病毒研究表明，阿德福韦在体外和体内对乙肝病毒（HBV）、鸭乙肝病毒（DHBV）、美洲旱獭肝炎病毒（WHV），以及对拉米夫定及其他抗HBV 药物出现耐受变异株的乙肝病毒均有很强的抗病毒活性，对逆转录病毒，人类免疫缺陷病毒(HIV)以及疱疹病毒也有很强的抗病毒活性^[3]。另有报道证实了阿德福韦具有免疫调节的作用，还可诱导抗体产生干扰素及自然杀伤细胞活动^[4]。使用阿德福韦酯患者的大部分可降低坏死性炎症和纤维化活动^[5]。有人报道核苷类似物如拉米夫定或泛昔洛韦，在转化成有活性形式的三磷酸盐之前，需依赖于细胞型或细胞特异的核酸激酶，在细胞内先转化成单磷酸盐的形式。而ADV本身含有单磷酸盐基因，较之更易转化，所以与其他核苷类似物比较，阿德福韦可能对更多的细胞种类有抗病毒的活性。

3 阿德福韦对乙型肝炎病毒的作用

Marcellin eta 研究表明乙型肝炎患者和安慰剂比较，用阿德福韦酯治疗48 wk后，导致了显著的组织学改善，降低了血清的 HBVDNA水平，使得转氨酶水平正常化及表面抗原转化^[6]。国外III期临床实验数据表明了10 mg剂量是有效的，1a的血清转化率大约为12%^[7]。而且Dandoetal报道了10 mg/d可显著的改善HBeAg阳性或阴性的患者组织学，生物化学和病毒学结果。临床实验观察表明阿德福韦酯接受者的肝脏组织学改善大约是安慰剂组的两倍^[8]。可降低病毒蛋白及胆管上皮细胞和肝细胞DNA载量^[9]，并且可使野生型HBV DNA的单链显著减少。