4 阿德福韦对拉米夫定耐药的治疗

拉米夫定在细胞内磷酸化通过细胞激酶可产生三磷酸盐，一个dCTP类似物。他通过与dCTP竞争而抑制病毒DNA多聚酶的功能而发挥抗HBV的功能。然而HBV对拉米夫定的耐药发生率随着治疗时间的延长而增加，文献统计治疗6、12 和18mo耐药发生率分别为0%、30%和66%。阿德福韦作为强有力的HBVDVA 复制抑制剂，其有效率同拉米夫定接近但阿德福韦具有的显著优点是对拉米夫定应用后出现的YMDD 变异株(包括YVDD 和YIDD 变异)病毒有很强的抑制作用，强度不低于对野生株的作用。因此，阿德福韦既可用于对拉米夫定耐药的患者，也可以用于对拉米夫定不敏感的患者，而且阿德福韦10 mg/d没有相关毒副作用的报道。Delmas et al 研究表明了阿德福韦对拉米夫定所致的变异均有活性^[10]。HBV DNA多聚酶的变异其对拉米夫定的三磷酸盐是抵制的，但仍旧对二磷酸盐PMEA 敏感。Barcena et al观察6例慢性HBV感染和HBV拉米夫定抵制株的患者使用阿德福韦酯，所有的患者病毒血症均下降，其中4 个患者从治疗开始到治疗后10moPCR 结果显示血清HBV DNA 呈阴性。在使用ADV12mo 后没有出现对他的抵制。所有患者的转氨酶水平下降，同时5个患者的转氨酶水平正常。数据进一步证实了阿德福韦治疗对HBV抵制株是有效的^[11]。阿德福韦可显著的降低拉米夫定抵制变异病毒株DNA 的产量，然而，即使阿德福韦有效抑制拉米夫定抵制的HBV病毒株，抑制野生型病毒复制的剂量仍不足以完全抑制拉米夫定抵制变异株，表明了这个药物的高剂量对病毒复制的完全抑制是必需的，同时实验还证实了拉米夫定抵制株的相关变异导致了对阿德福韦的灵敏度有小的降低^[3]。Dando et al 研究表明了慢性HBV 感染对拉米夫定抵制的病毒株的患者，转为使用或增加使用阿德福韦酯在降低血清HBV DNA水平要比单独使用拉米夫定更加有效^[14]。一项临床研究表明L526M 的变异导致了对YMDD 变异的部分抵制，YMDD变异M550I 和L526M M550V使对拉米夫定显示出高水平抵制，然而阿德福韦是抵制这些变异的有效因子^[11]。

5 阿德福韦对肝移植的治疗

国外报道慢性乙型肝炎肝移植的患者，在移植前后服用ADV，可以明显降低HBV DNA，改善肝功能及凝血酶原时间，生存率提高，副反应发生率较低.Perrillo et al 对5 例耐拉米夫定的慢性乙肝患者(其中4 例为肝移植后患者)作了阿地福韦疗效追踪研究，这些患者都有HBV DNA 多聚酶基因单位点或多位点的变异，并都有肝功能异常表现。经阿德福韦5～30 mg/d治疗，4例患者HBV DNA水平明显下降(下降2～4l g)。1例经与乙肝免疫球蛋白(HBIG)联用治疗并接受再次肝移植后，HBVDNA转阴(定量PCR)。且有报道伴随HBV DNA水平的下降，血清ALT水平亦随之下降.一项对207例拉米夫定耐药的肝移植患者的研究显示，其耐药性96%为YMDD 变异所致，这些患者接受了每日ADV 10 mg、疗程72 wk 的治疗，24 wk、48 wk 和72 wk时检测血HBV 载量，与治疗前相比分别下降316log10 拷贝数/mL、414log10拷贝数/mL、417log10拷贝数/mL。6 ADV也可引起HBV变异株的出现 目前认为，阻止肝纤维化和肝硬化进展才是慢性乙肝治疗的根本，而阿德福韦可以抑制乙型肝炎病毒对纤维形成的刺激因素，使胶原的降解速度超过沉积速度，从而延缓甚至逆转了肝纤维化的形成，因此可延缓向肝硬化和肝癌的进展，改善患者的长期预后，从而将改善慢性乙肝患者的生活质量，为最终治疗慢性乙肝提供了可能。尽管如此，低剂量ADV长期用药的治疗效果及最终能否使HBV 发生耐药变异，Dando et al 临床观察使用阿德福韦酯96 wk，有1.6%的患者出现抵制的变异现象。这些研究表明了在使用ADV治疗HBV引起的感染时，也可引起相应变异株的出现。出现变异株后又能怎样去治疗，仍是临床研究中有待解决的重要课题。