张艺滨1 ,吴传楠1 ,杨慧敏1 ,郝　德1 ,张林枝1 ,王　胜1 综述,顾饶胜2 审校　(吉林医药学院: 1. 临床医学院,2. 药理学教研室,吉林吉林　132013)

摘　要: 甲醛可降低机体的呼吸功能、神经系统的信息整合功能和影响机体的免疫应答,对心血管系统、内分泌系统、消化系统、生殖系统、肾脏均具有毒性作用,并具有一定的遗传毒性。

随着我国经济发展和人民生活水平的提高,甲醛已从衣食住行等各个方面进入我们的生活。甲醛为较高毒性物质,在我国有毒化学品优先控制名单上高居第二位[ 1 ] ,已被世界卫生组织确定为致癌和致畸形物质,是公认的变态反应原,也是潜在的强致突变物之一。甲醛主要是通过呼吸道进入人体并快速代谢为甲酸、二氧化碳等。甲醛及其代谢物还与氨基酸、蛋白质、核酸等形成不稳定化合物,转移至肾、肝和造血组织发挥作用,对人体各个系统有不同程度的危害。本文就甲醛对中枢神经系统、心血管系统等系统的毒性作用进行综述。

1　甲醛的毒性作用

1. 1　中枢神经系统毒性作用

人类的中枢神经系统对外界危害因素极为敏感,甲醛可以引起动物及人的神经行为的改变。动物实验表明, 0. 5 mg/m3 甲醛对小鼠存在着直接的神经毒性[ 2 ] ;刘婷[ 3 ]等对新生大鼠原代培养皮质神经进行了剂量分别为1、2、4、8 mg/L培养基的甲醛暴露实验,以在培养基中添加甲醛的方式染毒,每小时染毒1次, 4 h后用细胞化学方法,以细胞色素氧化酶活力为指标,研究显示甲醛可能通过降低细胞能量代谢抑制神经元正常生理活动,进而导致整个神经系统功能的损伤;另有实验表明[ 4 ] ,小鼠吸入胶合板释放的甲醛7 d后,脑组织3类重要的神经递质儿茶酚胺、氨基酸类以及乙酰胆碱均发生明显改变,总体呈下降趋势,提示这3类神经递质含量的降低,可能是导致记忆减退的重要原因。乔琰[ 5 ]采用浓度为0.0、0. 5、1. 0和3. 0 mg/m3气态甲醛对昆明小鼠进行吸入式染毒(6 h ×7 d) ,同时进行Morris水迷宫实验(包括定位航行实验和空间探索实验) ,检测小鼠空间学习与记忆的能力,并在染毒结束后进行脑组织氧化损伤水平的测定。结果发现甲醛吸入对学习与记忆能力的影响呈现双向作用。3. 0 mg/m3 的甲醛造成了小鼠空间记忆能力的严重障碍,而0. 5 mg/m3 的甲醛却使其空间记忆能力显著提高,产生Hormesis效应(有毒物质低浓度刺激而高浓度抑制的相反作用效应) ;该研究在氧化损伤水平检测中,吸入1. 0 mg/m3 和3. 0 mg/m3 甲醛的小鼠丙二醛(MDA)含量与对照组相比极显著升高,3. 0 mg/m3 甲醛吸入组与对照相比, 其谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶( SOD)活力均极显著降低,MDA含量升高, SOD、GSH活性降低,提示机体脂质过氧化程度的增强。而脂质过氧化是许多毒物导致神经系统损害的起因[ 6 ] 。可见,高浓度甲醛气体对动物具有中枢神经毒性,其机制可能与脑组织氧化损伤以及N2甲基2D2天冬氨酸(NMDA)受体介导的神经元损伤有关。Pitten[ 7 ]等通过迷宫实验发现吸入3. 24 mg/m3和5. 74 mg/m3甲醛的Wistar大鼠找到食物的时间和犯错误的次数显著高于对照组的大鼠,因此认为甲醛可能具有神经毒性。

在人群中亦发现甲醛具有神经毒性。潘绥[ 8 ]等对从事接触甲醛作业的工人进行神经行为功能的测试,结果各项指标得分均低于对照组,提示低浓度甲醛对接触者的短时记忆、注意力、视感知、感知运动速度和手运动速度准确度等神经行为功能都有一定程度的影响。此外,情感状况的问卷调查显示,作业工人疲劳、抑郁、紧张的得分明显高于对照组。Kiburn[ 9 ] (2000)通过跟踪调查及实验证实,甲醛也可以引起人的神经行为的改变,特别是人情感状况的改变。Kilburn等[ 10 ] ( 1987)对305 名组织学实验技术人员进行了神经行为学研究,发现每天暴露于甲醛中的时间越长,他们在故事记忆、视觉记忆、数字记忆和灵巧实验等研究中的成绩越差。这些研究表明,人类甲醛吸入能引起一定的神经毒性作用。

1. 2　生殖系统毒性作用

王晓平[ 11 ]等选用SPF级昆明种纯系雄性小鼠为研究对象, 液态甲醛染毒剂量分别为0. 20、2. 00、20. 00 mg/kg体重,采用腹腔注射染毒7 d,观察睾丸组织的病理改变; 气态甲醛染毒剂量分别为0. 5、1. 0、3. 0 mg/m3 ,连续动态染毒72 h,于15 d且观察睾丸细胞的微核率。结果表明,液态甲醛能引起睾丸组织病理损伤,脏器系数、精子存活率、活动率和精子数减少,畸形率升高;气态甲醛能诱导早期精细胞微核率增加,均呈现一定的剂量2反应关系。液态甲醛和气体甲醛均具有小鼠生殖细胞毒性;唐明德[ 12 ]等通过对生殖细胞微核率、生殖细胞的姐妹染色单体交换( sister chromatid exchange, SCE)率、精子头畸形率的观察,研究了甲醛对雄性小鼠各阶段生殖细胞的毒性。结果提示,甲醛对早期生殖细胞中的精原细胞、早期精细胞有致突变性,同时甲醛染毒小鼠精子头畸形率明显增多。汤其宁等[ 13 ]通过实验观察F1雌鼠受孕率、死胎率、胎盘总重及胎窝总重, F2大鼠活产率、4 d存活率、21 d存活率等各项生殖发育指标,在哺乳期F1代出生14 d后和F2代出生后体重均明显低于同时期对照组大鼠的体重。结果表明,甲醛可影响大鼠生殖及子代发育,并具有致畸作用。由此显示,甲醛对动物生殖发育有损害作用。

1. 3　心血管系统毒性作用

甲醛吸入能影响心脏的电生理功能,引起心律过缓, P波异常或缺失及R2T间期改变,并可降低肺毛细血管应激反应的能力[ 14 ] 。有人用0. 1 mmol/L 及1 mmol/L甲醛培养HUV2Ec2C 人内皮细胞发现,1 mmol/L甲醛能增加细胞凋亡和减少细胞有丝分裂,0. 1 mmol/L 的甲醛则增加细胞增殖和减少细胞凋亡;其量2效关系提示,在一定的病理条件下,甲醛可与过氧化物相互作用,通过促进低密度脂蛋白氧化、血小板聚集及血栓烷的形成而致动脉粥样硬化的形成[ 14 ] ,证实甲醛对心血管系统有毒害作用。

1. 4　呼吸系统毒性作用

甲醛对呼吸系统损伤的毒理学表明,甲醛对支气管上皮细胞、肺巨噬细胞具有遗传损伤。由于高度的水溶性,甲醛极易被鼻、鼻窦以及气管、支气管粘膜中富含水分的黏液吸收,并与其中的蛋白质,多糖物质结合,破坏黏液2纤毛的运输机制,表现出明显的局部刺激症状。

赵濯辉[ 15 ]等对太原市10所中学2 209名学生进行关于冬天室内与室外空气污染气体与哮喘等呼吸症状的问卷调查,结果显示哮喘的发生与甲醛气体的吸入有一定的关系。而Veronique[ 16 ]等选择12个被诊断为哮喘并对花粉过敏的自愿者( 7 名男性, 5名女性,年龄18 ～44 岁,年龄中位数位25 岁,程度相似) ,进行空气500μg/m3 甲醛隔天吸入, 1 h ×7 d,对吸入组进行2周过敏激发实验, 8 h后测定其FEV1和PEF并记录各组的呼吸情况,测定痰液中IL21、IL24、GM2CSF等含量,结果证实500μg/m3 甲醛暴露不会提高哮喘的发作,相反对哮喘的发作有保护的趋势。Veronique认为这可能是甲醛浓度过低,或甲醛暴露时间太短导致,有待于进一步的研究证实。