陈良安

陈良安,主任医师、教授、博士研究生导师。现任解放军总医院呼吸科主任。兼任中国医师协会呼吸分会副主任委员、中华医学会中华结核和呼吸分会中青年委员、中华医学会肠内肠外营养学分会常委、全军性病防治专家组副组长、国家自然科学基金评审专家等。并被聘为《中华医学杂志》、《中华内科杂志》等10多种杂志的编委或特邀审稿人。先后获得国家自然科学基金、国家973课题分题、军队“九五”和“十五”攻关课题等多项课题。获得国家科技进步二等奖2项、军队科技进步二等奖2项、军队科技进步三等奖1项、总医院医疗成果三等奖4项。

真菌感染在临床日益多见,已引起人们重视。在20世纪80年代以前,可供选择的抗真菌药物很少。2000年以后,随着新的抗真菌药物的开发,如卡泊芬净、伏立康唑等,临床医生对抗真菌治疗有更多的选择机会。本文主要就各类抗真菌药物的临床应用与进展进行简单阐述。

1　抗真菌药物的分类

临床上应用较多的分类是根据抗真菌药物的作用机制将其分为多烯类、唑类和棘白菌素类。

111　多烯类　多烯类是临床上应用最早的抗真菌药物,如两性霉素B,该药也是目前评价新的抗真菌药物的标准对照药物。其机制为通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合,损伤细胞膜的通透性,导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏,破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。该类药物的优点为抗真菌谱广、抗菌活性强,缺点为副反应大,包括肾毒性、肝毒性及输液相关毒性等。随着对两性霉素B副反应危害的了解,脂质体包埋的两性霉素B应运而生。两性霉素B包埋后通过肝脏摄取,缓慢释放入血液,避免了直接造成器官损害。目前临床上应用的两性霉素B有4种类型,即两性霉素B去氧胆酸盐、两性霉素B脂质复合体(ABLC, abelcet) 、两性霉素B 胆固醇复合体(ABCD,amphotec, amphocil ) 和两性霉素B 脂质体(AmBi2some,L2AmB) 。因分子大小、包埋颗粒等的不同,药物的药代动力学与生物活性有所不同。其中L2AmB的直径小,药代动力学参数好,肝肾毒性小。2002 年发表的一项Meta分析比较了两性霉素B与脂质体两性霉素B的疗效及毒性,发现二者在疗效方面基本相当,在副反应方面,脂质体两性霉素B肾毒性较低、输液相关毒性低。但脂质体两性霉素B也存在一些新问题,如因脂质体包埋,药物的理想治疗剂量如何界定、是否存在长期毒性以及脂质体包埋后经济费用昂贵等。

112　唑类　唑类包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。该类药物的作用机制为影响麦角甾醇合成,使真菌细胞膜合成受阻,影响真菌细胞膜的稳定性,导致真菌细胞破裂死亡。其抗菌谱和抗菌活性差异较大,部分有抗曲霉菌活性。现有品种包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、拉夫康唑( ra2vuconazole)和泊沙康唑(posaconazole)等。其中氟康唑对白色念珠菌和新生隐球菌的抗菌活性较好,但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性,对酵母菌以外的真菌也无抗菌活性。伊曲康唑对酵母菌、曲霉和组织胞浆菌的抗菌活性较好,对镰刀霉活性较低,对毛霉感染无效。伏立康唑对念珠菌属(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌) 、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌均有较好抗菌活性,是各国指南推荐治疗肺曲霉菌病的首选药物,但对接合菌(如毛霉等)无抗菌活性。有文献报道,泊沙康唑对肺毛霉菌病有一定的疗效,是现有唑类抗真菌药物中惟一具有对毛霉具有抗菌活性的药物,可作为两性霉素B无效或不能耐受时治疗毛霉感染的替代药物。氟康唑和伏立康唑可分布于脑脊液中,在脑脊液中的浓度大约为其血药浓度的60%左右,而伊曲康唑在脑脊液中浓度较低。伏立康唑在脑脊液中亦有分布。该类药物对肝肾功能有一定影响,部分患者可能会有视觉改变,表现为视敏度、视力范围或色觉异常;另外,该类药物通过肝脏P450酶系统代谢,可能影响其他药物(如抗排异药物)的代谢,用于移植患者时应注意监测抗排异药物的血药浓度;另一方面,其血药浓度也容易受到其他药物的影响,例如,伏立康唑与利福平合用时,前者的血药浓度将显著下降,临床工作中应尽量避免此类联用。伏立康唑对曲霉菌疗效可达到两性霉素B水平,对念珠菌属疗效亦不错。副反应有肝功能损害和视觉改变(约1 /3患者) 。