113　棘白菌素类　棘白菌素类包括卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净等。这类药物可以特异性地抑制1, 32β2D2葡聚糖的合成,从而破坏真菌细胞壁的完整性,导致真菌细胞壁的通透性改变、渗透压消失,最终使真菌细胞溶解。基于这种独特的干扰真菌细胞壁合成的作用机制,此类药物在人体内发生与作用机制有关的毒性反应的可能性要远远低于其他作用于真菌细胞膜的抗真菌药物。由于该类药物对很多耐唑类药物的真菌具有良好的抗菌活性,且对高等生物无影响,因而具有低毒高效的临床效果。另外,该类药物与唑类无交叉耐药,是抗真菌药物联合用药的一个基础药物,并同其他抗真菌药有协同作用和增效作用。该类药物用药安全,对肝肾功能无明显影响,对肝脏P450酶无影响,耐受性好;对一般情况较差存在、存在肝肾功能不全的真菌感染患者,因此该类药物是一种较为安全的选择。从药代动力学看,该类药物半衰期长,卡泊芬净半衰期为9～11 h,阿尼芬净为40～50 h。卡泊芬净除对隐球菌、接合菌等无效外,对各种念珠菌(包括对唑类药物耐药的光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等) 、曲霉、组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌均有较好抗菌活性,对肺孢子菌也有一定的体外抑菌作用。美国感染性疾病学会( IDSA)推荐卡泊芬净可做为治疗念珠菌血症的一线药物之一,对于慢性播散性念珠菌病、念珠菌心内膜炎以及黏膜念珠菌病,卡泊芬净也是重要的替代治疗药物。对于侵袭性曲霉菌病,卡泊芬净是重要的挽救性治疗药物,可用于一线药物治疗失败或不能耐受的患者。2004年在《新英格兰杂志》发表的一项研究表明,在用于粒细胞减少发热患者的经验性抗真菌治疗时,卡泊芬净的临床疗效与两性霉素B相似,但不良反应更为少见。由于卡泊芬净具有较广的抗真菌谱和良好的耐受性,在经验性抗真菌治疗中也有重要价值,是美国食品药品管理局( FDA)批准的少数可用于经验性抗真菌治疗的药物之一。在2007年ECIL21发布的针对合并粒细胞减少的恶性肿瘤患者的经验性抗真菌治疗方案中,卡泊芬净获得了A级推荐。另外,真菌同细菌一样,也存在生物被膜问题。真菌生物被膜与导管相关感染有关。一项临床试验表明,棘白菌素类可降低生物被膜的形成。

2　抗真菌药物比较

就抗菌谱而言,两性霉素B 及其脂质体的抗菌谱最广;氟康唑对近平滑念珠菌、光滑念珠菌以及克柔念珠菌疗效差,对曲霉和接合菌无抗菌活性;伊曲康唑和伏立康唑对念珠菌的抗菌活性优于氟康唑,对氟康唑耐药的念珠菌也有较强的抗菌活性,二者均有抗曲霉活性,但对接合菌感染均无效;而卡泊芬净对隐球菌、镰刀霉菌等疗效较差外,对其他临床常见真菌均有较好的抗菌作用。就安全性而言,卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑与两性霉素B比较,毒性降低,尤以卡泊芬净最为明显。从药物之间的相互作用看,两性霉素B和卡泊芬净的代谢与细胞色素P450酶无关,对其他药物的代谢影响不大;而唑类药物则相反,对其他药物的代谢有影响。

3　抗真菌治疗策略

311　预防性治疗　预防性抗真菌治疗主要适用于一般情况较差、存在严重免疫缺陷的真菌感染高危患者。这部分患者如不进行积极的预防性治疗,一旦发生侵袭性真菌感染可能很快危及生命,贻误治疗。用于预防的抗真菌药物应满足有效、安全、给药方便、价格相对便宜等要求。氟康唑可以预防大多数念珠菌感染,但对非白色念珠菌感染的预防效果较差,也不能预防曲霉菌感染。伊曲康唑口服溶液对念珠菌感染和曲霉菌感染均有一定预防作用,但其生物利用度的变异较大,有条件时应进行血药浓度监测,当血药浓度> 015 mg/L 时才能保证预防效果。卡泊芬净能否会作为血液病、干细胞移植患者的预防用药尚有待更多的临床试验证实。

312　经验性治疗　继发性真菌感染病死率较高,临床上真菌感染的确诊比较困难,故经验性抗真菌治疗对改善继发性真菌感染的预后非常重要。经验性治疗实际上是指对拟诊真菌感染患者进行抗真菌治疗,目的是降低延误治疗所导致的高病死率。经验性治疗需考虑用药的安全性和效价比,适合人群是存在严重免疫缺陷且经广谱抗生素治疗无效的发热患者。2004年一项卡泊芬净经验性治疗1000余例患者的临床试验表明,卡泊芬净与脂质体两性霉素B的疗效相当,而副反应明显低于后者。因而,卡泊芬净是临床上经验用药的较好选择之一。2007年欧洲ECIL21推荐的经验性抗真菌治疗方案中, L2AmB和卡泊芬净获得了获得了A级推荐,而ABLC和伏立康唑获得了B级推荐。

313　临床诊断治疗和确诊治疗　临床诊断或确诊真菌感染后,需根据微生物学检查结果或组织学结果指导治疗。临床常见的真菌感染以念珠菌病和曲霉菌病常见。侵袭性念珠菌病在临床上有两种类型,一种为念珠菌血症,另一种为深部脏器播散性念珠菌病。从治疗上看,可将念珠菌血症分为两种类型。一种为白细胞或中性粒细胞正常的患者,另一种为伴白细胞或中性粒细胞减少的患者。根据IDSA的推荐,对于非粒缺患者,可首选氟康唑、卡泊芬净或AmB,而对于粒缺患者, 则宜首选卡泊芬净、L2AmB 或AmB。对于深部脏器的播散性念珠菌病,目前仍然主张首选L2AmB或AmB,替代方案包括卡泊芬净或大剂量氟康唑。值得注意的是,近年来,随着光滑念珠菌、克柔念珠菌在念珠菌感染中比率的增加,氟康唑在念珠菌感染中的应用价值有所降低,而且一般主张采用较大剂量以保证临床疗效。其中对粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗首推卡泊芬净,对确诊曲霉菌感染推荐伏立康唑。2002年一项发表在《新英格兰杂志》的研究表明,两性霉素B可以降低白色念珠菌感染患者的病死率。因此一些相关学会推荐两性霉素B、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净等均适用于白色念珠菌感染。但由于目前念珠菌的构成发生变化,光滑念珠菌、克柔念珠菌在念珠菌感染中比率增加,推荐氟康唑治疗的级别降为C级甚至D级证据,而卡泊芬净、伏立康唑则成为A级证据。2008年美国感染病学会( IDSA)指南推荐棘白菌素类(如卡泊芬净)作为治疗念珠菌属感染的首选或重要的治疗选择之一;可能的原因包括: (1)唑类药物使用时间长,很可能出现耐药。唑类之间的相互作用可能存在交叉耐药。(2)目前非白念球菌感染增多而唑类对这类念珠菌治疗是无效的。对于侵袭性曲霉菌病,目前各国相关指南大多推荐伏立康唑做为首选药物, 其他可选的药物还包括L2AmB、ABLC、AmB、卡泊芬净、米卡分净、泊沙康唑、伊曲康唑等。其中,对于初治失败或不能耐受初始治疗方案的患者,卡泊芬净是首选的补救治疗药物。对于危及生命的侵袭性曲霉菌病或标准治疗失败的侵袭性曲霉菌病,可能需要联合用药,其目的是增强抗菌作用、缩短起效时间、防止继发耐药以及减少高毒性药物剂量等。近年来受到普遍关注的联合治疗方案主要是AmB或AmB脂质制剂+棘白菌素类药物以及具有抗曲霉菌活性的三唑类药物+棘白菌素类药物。

一项回顾性单中心队列研究结果显示,采用伏立康唑+卡泊芬净联合治疗可以显著降低AmB治疗失败的侵袭性曲霉菌病患者的病死率。另一项前瞻性的多中心临床研究结果也显示,在实体器官移植后继发侵袭性曲霉菌病的患者中,接受伏立康唑+卡泊芬净联合治疗者的90 d存活率明显优于接受AmB单药治疗的患者。此外,脂质体AmB +卡泊芬净治疗侵袭性曲霉菌病也有少数文献报道,但均缺乏对照研究。总体而言,对于危及生命的侵袭性曲霉菌病患者或标准治疗失败的侵袭性曲霉菌病患者,两性霉素B或两性霉素B脂质制剂+棘白菌素类药物、具有抗曲霉菌活性的三唑类药物+棘白菌素类药物等联合治疗方案可望成为新的治疗选择,但其有效性尚待大样本的随机对照临床试验进一步证实。

4　抗真菌治疗疗程

抗真菌治疗的疗程取决于致病真菌的种类、感染的部位、患者免疫机制的恢复情况(包括粒细胞的恢复情况)等多种因素。一般而言,念珠菌感染的疗程相对较短,而曲霉菌病的疗程相对较长。对于粒细胞正常的念珠菌血症患者,抗真菌治疗应持续至症状、体征消退、距末次阳性血培养14 d以后。对于伴有粒缺的念珠菌血症患者,停药必须同时满足以下条件:距末次末次阳性血培养至少14 d,中性粒细胞计数恢复正常至少14 d,症状、体征完全消退。而对曲霉菌治疗的疗程,尚无定论,有人甚至认为需用药长达半年至1年。总的来说,临床医生需提高对真菌感染的警觉性,提高对真菌感染的认识能力和诊断水平。