乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女新发乳腺癌，占女性所有肿瘤的18%。乳腺癌总的5年生存率约50%～60%，近50%患者治疗后出现复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18～30个月。人们一直在努力发展新的治疗策略以降低乳腺癌的复发和转移，提高患者生活质量并尽可能延长乳腺癌患者的生存期。

迈入21世纪后，随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入，肿瘤的治疗已进入生物治疗时代，使人类靶向性治疗肿瘤成为可能。乳腺癌分子靶向治疗就是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，其具有较好的分子选择性，能高效并选择性的杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。针对信号传导途径的分子靶向治疗是乳腺癌治疗研究最为活跃的领域，业已开发出曲妥珠单抗、拉帕替尼等一系列有效药物应用于临床。初步结果显示，分子靶向治疗药物的单独或联合应用、靶向治疗与化疗或内分泌治疗的联合应用能够提高乳腺癌的疗效。现就一些分子靶向药物的研究进展综述如下。

针对表皮生长因子的靶向治疗

人类表皮生长因子受体(EGFR)家族有4个成员：HER-1(EGFR-1)、HER-2、HER-3和HER-4，它们与相应配体结合后，使胞内相应结构域被磷酸化，进而激活胞内 MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）信号传导通路，促进细胞增殖。因此，EGFR可以作为抑制肿瘤增殖的靶点，应用于肿瘤的治疗中。

研究显示，25%～30%的乳腺癌患者的癌细胞Her-2/neu高表达。通过激活 MAPK和PI3K/Akt通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡（Pinkas-Kramarski R，Shelly M，Guardino BC，et al .1998）。值得关注的是，肿瘤细胞中Her-2/neu的表达水平与ER水平以及肿瘤对内分泌治疗、化疗的敏感性成反比，即Her-2/neu水平高的肿瘤细胞中，ER水平低，且对内分泌治疗、化疗的疗效较差，因此，该类患者的预后也较差。

1.曲妥珠单抗(trastuzumab，herceptin，赫赛汀)

曲妥珠单抗是一种针对Her- 2/ neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，通过基因工程的方法将非特异性的人IgG的恒定区与鼠的抗Her-2/neu IgG的Fv区嵌合在一起，不仅对Her-2受体有高度的亲和力，还能减少体内人抗鼠抗体（HAMA）的产生，降低了免疫原性，从而可以成功地广泛应用于临床。其主要作用机制包括下调Her-2基因、拮抗Her-2家族的促生长作用、介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）及抗血管生成和增强化疗所致的细胞毒性等。临床研究结果表明，曲妥珠单抗单药治疗Her-2阳性转移性乳腺癌的有效率为11%～36%，该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。

S l a m o n 等（ S l a m o n D J ，L e y l a n d - J o n e s B ， S h a k S，et al .2001；Slamon DJ，Leyland-Jones B，Shak S，et al .1998）报道以H （曲妥珠单抗， 先给予负荷量4 m g / k g ， 然后给予2 mg/ kg，静滴，1次/周）+AC（ADM60 mg/ m2，CTX 600 mg/m2）或T（泰素175 mg/ m2，静滴3小时）治疗469例晚期乳腺癌患者。对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+H治疗，曾接受AC 治疗者，予泰素或泰素加H治疗，每3周为1周期，共6周期。结果表明，化疗+H（235例）与单化疗（234例）组的有效率、中位肿瘤进展时间（TTP）、中位缓解期、中位治疗失败时间（TTF）、中位生存期分别为50.0% vs .32%、7.4月vs .4.6月、9.1月 vs .6.1月、6.6月vs .4.5月、25月 vs .20月，提示与单用化疗相比，化疗加曲妥珠单抗能明显提高疗效。

M i c h e l 等（ M a r t y M ，C o g n e t t i F ， M a r a n i n c h i D ，e t a l .2005）报道，曲妥珠单抗加多西紫杉醇（Taxotere）比多西紫杉醇单药治疗可更好地改善转移性Her-2阳性乳腺癌患者的生存，并且几乎不增加毒性，186例Her-2阳性的转移性乳腺癌患者被随机分为两组，其中92例接受赫赛汀(第1周 4 mg/kg，以后每周2 mg/kg，直到肿瘤进展)联合多西紫杉醇(100 mg/ m2，3周1次，共6个周期)治疗，94例单用多西紫杉醇(100 mg/m2，3周1次，共6个周期)。与多西紫杉醇单药治疗组比较，联合治疗组总体生存（31.2 vs . 22.7个月）、反应率（61% vs . 34%）、至疾病进展的时间、至治疗失败的时间以及反应持续时间均有显著改善。除了联合治疗组3至4级中性白细胞减少有较高发生率以外，两组发生不良反应的例数和严重性均相似。联合治疗组有1例患者在治疗期间发生了有症状的心力衰竭，另一例心衰发生在停用曲妥珠单抗后5个月。由此可见，赫赛汀联合多西紫杉醇作为一线用药，其疗效显著优于单用多西紫杉醇。

上述两项研究奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为Her-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的地位。曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为蒽环类化疗失败治疗Her-2阳性转移性乳腺癌的首选化疗方案。

目前已发表的多项曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于Her-2阳性晚期乳腺癌的临床研究，包括长春瑞滨、吉西他滨和卡培他滨等，均显示出良好的疗效。Chan等（Chan A，Petruzelka L，UntchM，et al .2005）在2005年ASCO会议上报道曲妥珠单抗联合长春瑞滨一线治疗69例HER-2过表达复发转移性乳腺癌的多中心前瞻性Ⅱ期临床试验的长期随访结果。中位随访29月，有效率61%，中位缓解时间12个月，1年中位无进展生存率39%，中位生存时间24.5个月。

只有1例患者因Ⅲ度心脏毒性反应停止治疗。Schaller等（SchallerG，Bangemann N，Weber J，e ta l .2005）报告了曲妥珠单抗联合瑞滨、吉西他滨和卡培他滨。根据患者既往接受化疗药物情况决定曲妥珠单抗联合化疗方案。

赫赛汀与其他化疗药物联合较单纯化疗能更有效延长Her-2阳性乳腺癌患者的寿命。能与之搭配的药物几乎覆盖所有可利用的化疗药物(如紫杉醇、甲氨蝶呤等)和内分泌药物(如来曲唑、阿那曲唑等)。赫赛汀与紫杉醇联合化疗，其TTP长达7.1个月，显著长于单纯紫杉醇化疗的3.0个月(P <0.05)；与多西他赛联合，不但TTP较单纯多西他赛化疗显著延长(11.7 vs .6.1个月 P =0.000 1)，且完全缓解率与卡培他滨治疗既往蒽环类或紫杉类失败的Her-2过表达复发转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果, 27例患者，有效率60%，中位PFS为7个月，中位OS为15个月。Peacock等（Peacock NW，Bearden J，Schnell F，et al .2005）则报告了曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗既往蒽环类或紫杉类失败的Her-2过表达复发转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果，入组40例患者，33例可评价疗效，临床受益率66%，中位PFS为3.9个月，中位OS为18.8个月。

尽管上述研究病例数不多，但仍能发现这些联合方案较单药曲妥珠单抗可以明显提高疗效，且不良反应可以耐受。各种联合方案之间还没有对比性的研究，孰优孰劣尚无结论，有关曲妥珠单抗与化疗最佳的联合方案仍需大样本的临床研究进一步证实。紫杉类化疗失败的Her-2阳性转移性乳腺癌的首选化疗方案可以是曲妥珠单抗联合长春瑞滨、吉西他滨和卡培他滨。根据患者既往接受化疗药物情况决定曲妥珠单抗联合化疗方案。

赫赛汀与其他化疗药物联合较单纯化疗能更有效延长Her-2阳性乳腺癌患者的寿命。能与之搭配的药物几乎覆盖所有可利用的化疗药物(如紫杉醇、甲氨蝶呤等)和内分泌药物(如来曲唑、阿那曲唑等)。赫赛汀与紫杉醇联合化疗，其TTP长达7.1个月，显著长于单纯紫杉醇化疗的3.0个月(P <0.05)；与多西他赛联合，不但TTP较单纯多西他赛化疗显著延长(11.7 vs .6.1个月 P =0.000 1)，且完全缓解率与OS均显著优于对照组。这样的生存获益同样出现在其他赫赛汀作为Her-2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗中。赫赛汀还可与芳香化酶抑制剂联合，TAnDEM研究中，赫赛汀与阿那曲唑联合，其中位PFS是单用阿那曲唑治疗的2倍。其次赫赛汀在辅助治疗方面也取得了突破性的进展。2000年2月开始陆续启动了赫赛汀用于Her-2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗的4项大型临床试验NSABP B-31(8)、NCCTG N9831、HERA和BCIRG006试验。2005年在全球ASCO年会上公布的临床研究结果显示，赫赛汀辅助治疗明显降低Her-2阳性早期乳腺癌患者复发风险。由于HERA研究所显示的赫赛汀的优异疗效，2006年NCCN指南推荐赫赛汀用于Her-2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

随着曲妥珠单抗的广泛应用，陆续出现许多耐药病例，针对其耐药的机制可以从不同层面来理解。机制之一可能是信号传导阻滞不完全，因为Her受体家族组成的多种二聚体均能传导信号。目前已针对这些不同信号传导通路研发了更多药物，如拉帕替尼、吉非替尼、埃罗替尼以及帕妥珠单抗等，临床前研究表明，通过联合应用这些药物，能更完全地阻断异源二聚体信号传导。另外，9%乳腺癌细胞过表达p95、ErbB-2，会使Her-2受体的细胞膜外结构域缺失，使曲妥珠单抗无法与Her-2受体结合并发挥作用。小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼则能通过细胞膜进入细胞内并与Her-2胞内结构域结合,可作为曲妥珠单抗治疗失败的解救治疗。乳腺癌患者Her-2过表达或扩增是使用赫赛汀的前提。目前，美国FDA批准用于Her-2检测的方法只有免疫组织化学法（IHC）和荧光原位杂交法（FISH）两种。如果患者在合格的实验室所进行的免疫组化检测显示Her-2阳性(+++),可以直接判断为Her-2阳性。如果免疫组化检测显示为Her-2(++)，应该进行FISH检测。如果标准实验室免疫组化检测结果Her-2（-）或Her-2（+），则判断为Her-2阴性。