西乐葆（Celecoxib）是一种选择性COX-2抑制剂。在动物模型中，与对照组相比，西乐葆对乳腺癌的发生、多倍体、肿瘤体积的减少分别为68%、86%和81%。动物实验的结果表明，西乐葆可预防致癌物诱发的乳腺癌，对乳腺癌的发生有预防作用。对致癌物诱发的乳腺癌小鼠分别给予安慰剂和西乐葆，6周后安慰剂组肿瘤的体积增长518%，而西乐葆组肿瘤的体积下降32%，提示西乐葆对乳腺癌可能不仅有预防作用，也有治疗作用。基于以上研究结果，COX-2抑制剂可能用于乳腺癌的化学预防和辅助治疗。另外，COX-2抑制剂与化疗及赫赛汀联合治疗Her-2/neu阳性的乳腺癌可能会产生更好的疗效。

D i r i x L Y （ D i r i x L Y ，Ignacio J，Nag S，et al .2008）等在一项Ⅱ期临床研究中采用西乐葆联合依西美坦同单用依西美坦的治疗进行了比较研究，研究中111例患者被随机分为两组，联合组56例，单药组55例，单药组采用依西美坦25 mg/d，联合组采用依西美坦25 mg/d及西乐葆800 mg/d。结果显示单药组临床受益率为24/49，受益持续时间为49.1周，联合组临床受益率为24/51，受益持续时间为96.6周。

分析认为西乐葆可抑制花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶，而前列腺素是合成芳香化酶的基本成分；依西美坦则可抑制芳香化酶的活性，使雄激素不能转化为雌激素。由于西乐葆和依西美坦作用于不同的靶点（Cox-2与芳香化酶），动物实验结果表明两药联合疗效优于单药应用，故对乳腺癌患者，联合两药的疗效可能优于单一药物血管生成抑制剂肿瘤的生长和转移依赖于新血管生成，开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。其中研究最多的是血管内皮生长因子（VEGF）。

VEGF在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。其中最大的一项研究结果提示，VEGF是无病生存期和总生存率的一项独立预后因素，且VEGF与肿瘤大小、受体阴性、突变型p53、肿瘤分化不良有关。VEGF在抑制血管内皮细胞凋亡的同时还可能抑制乳腺癌细胞的凋亡，导致肿瘤对内分泌治疗及化疗的抗拒。单克隆抗体已经在动物模型和体内实验中被证实具有抗肿瘤作用（Lyseng-Williamson KA，Robinson DM.2006）。

贝伐单抗（ B e v a c i z u m a b ，Avastin）是一种重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体。它能与 VEGFR1 和 VEGFR2特异性结合，阻碍 VEGF 生物活性形式产生，从而抑制肿瘤血管的生成。已有临床试验证实对于使用紫杉醇作为一线治疗后复发的乳腺癌患者，贝伐单抗可以提高患者的无进展生存时间 4.9 个月（Ramaswamy B，Elias AD，Kelbick NT，et al .2006）。Geng等（Geng L，Donelly E，McMahon G，et al .2001）在一项临床试验中选取27例MBC患者，给予贝伐单抗（10 mg/kg d1、15）联合多西紫杉醇（35 mg/m2 d1、8、15），28天为一个周期。结果显示患者耐受性良好，总共进行了158个疗程，平均每个患者接受6个疗程，总有效率为52%，中位有效期为6个月，中位无进展生存时间为7.5个月。

Banerjee（Banerjee SN，S e n g u p t a K ， B a n e r j e e S ，e t a l .2003）等的临床前研究表明，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂PTK787/ZK222584(PTK/ZK)可同时抑制芳香化酶。雌激素受体(ER)可能与VEGF信号传导通路相关，VEGF水平增加与内分泌耐药相关，同时阻断两条通路可以增强疗效。研究者采用表达芳香化酶的人乳腺癌细胞系MCF7-AROM1(内分泌敏感)和MCF7- AROM3(内分泌耐药)，评价PTK/ZK和内分泌治疗对细胞增殖、ER介导转录的作用，以及PTK/ZK对芳香化酶活性的影响，并动态观察肿瘤新生血管变化。结果显示，PTK/ZK除了抗血管生成外，还有抗芳香化酶的作用，而这可能是其治疗作用机制之一。蛋白激酶C（PKC）-α抑制剂PKC（protein kinase C）是一类磷脂依赖的丝氨酸/苏氨酸酶。

活化的PKC使多种信号蛋白磷酸化，对胞浆到细胞核的信号传导起重要作用。PKC-α是PKC家族的一员，广泛存在于多种组织中及转化细胞系中。PKC-α在乳腺癌细胞系MCF-7中过度表达可引起细胞增殖及促进无胸腺小鼠移植后的肿瘤发生。PKC-α与肿瘤的侵袭性有关，并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。有报道乳腺癌患者PKC-α表达上升。

其他分子靶向治疗途径bcl-2基因抑制凋亡，它在肿瘤中过度表达，并可能使得肿瘤细胞对细胞毒药物产生耐药性，因此，bcl-2成为了大家关注的一个可能的抗肿瘤靶点。G3139是一种反义寡核苷酸，可以与bcl-2 mRNA结合，下调具有抑制凋亡作用的bcl-2蛋白水平。I期试验已经完成，进一步研究正在进行中。调节凋亡的PI-3激酶（PI-3K）这个靶点也引起了关注，它在肿瘤发展中可能起到了关键作用。MCF-7系乳腺癌细胞发生PI-3K介导的肿瘤细胞生长、增殖过程中，产Journal of China Prescription Drug 2008.4 No.73 87生3-6磷酸肌醇。Razzini（Razzini
G，Ingrosso A，Brancaccio A，et al .2000）等人证实微摩尔浓度的Ins（1,4,5,6）P4就足以抑制乳腺癌细胞的增殖。但这些仅仅只是临床前的研究，要明确PI-3K在乳腺癌治疗中的作用，还需要更多进一步的实验。

近来，热休克蛋白、组蛋白脱乙酰基酶和 HMG-CoA 还原酶成为针对凋亡的靶向治疗的关注重点，关的研究也正在进行中。 　　

小结与展望

分子生物学的飞速发展不但逐步揭示了疾病本质，而且推动了乳腺癌治疗的进步。分子靶向药物有望成为继化学药物、激素类药物之后的又一类新型药物，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。相信随着研究的进一步深入，会有更多的分子靶向药物进入临床，从而使广大乳腺癌患者受益。