2 . 拉帕替尼( l a p a t i n i b ,Tykerb）

Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制剂，它能够同时作用于Her-1和Her-2 两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远远大于仅抑制其中一个靶点。Lapatinib 在体外实验中显示了对多种人类肿瘤细胞有活性，在动物实验中还发现与三苯氧胺联合能够抑制三苯氧胺抵抗的 ErbB-2过度表达乳腺癌的生长。而后在Ⅰ/Ⅱ期临床试验确立该药物的剂量范围为每日口服 500～1 600 mg，毒副反应可耐受，主要表现为腹泻（42%）、皮疹（31%），没有观察到IV度毒性，III度毒性发生率仅6%，主要为腹泻和皮疹，并证实了对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其在对曲妥珠单抗抵抗的局部晚期和转移性乳腺癌患者中显示了较好疗效（Lackey KE.2006；Pandite L，Burris HA，Jones S，et al .2004；A r o n a A ， S c h o l a r E M . 2 0 5 ；Nelson MH，Dolder CR.2006）。

在体外实验中，对Her-2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。Geyer（Geyer A.2006）报道了一项总例数为321人的 Her-2 高表达且对曲妥珠单抗抗拒的转移性乳腺癌分别以卡培他滨或卡培他滨联合lapatinib 治疗的随机开放国际性Ⅲ期临床试验的结果，其中160例给予lapatinib 1 250 mg，每日一次口服，联合卡培他滨每日2 000 mg/m2口服，第1到第14天，每3周重复；另161人卡培他滨每日 2500 mg/m2口服，第1到第14天，每3周重复。结果显示单用卡培他滨组的中位进展时间为19.7周，而联合组为36.9周，两组结果具有显著的统计学差异，P 值为0.000 16，联合组几乎将至进展时间延长1倍。

Lin（Lin NU.2006）等报道了EGF105084扩展研究最新结果，EGF105084原研究入组标准为，Her-2阳性、转移性乳腺癌、目标脑转移病变直径≥10 mm、颅部放疗后脑转移进展、之前接受过曲妥珠单抗治疗、ECOG评分0～2。扩展研究的纳入标准为放射影像学证实拉帕替尼单药治疗后中枢神经系统疾病进展。扩展研究终点包括脑转移对联合治疗的反应率、第一次进展的位置、无进展生存(PFS)、耐受性和脑病变体积缩小≥20%的患者比例。EGF105084扩展研究纳入原研究(242例患者接受拉帕替尼单药治疗，750 mg bid)中符合上述标准的51例脑转移进展患者。进入扩展研究后患者从单用拉帕替尼治疗转为继续接受拉帕替尼(1 250 mg/d)与卡培他滨(每日2 000 mg/m2，治疗14天，21天为1个疗程)联合治疗。

EGF105084原研究结果显示，单独使用拉帕替尼治疗的患者中位PFS为9.3周，16周时的PFS率为21.4%。扩展研究结果显示,接受联合治疗后完全缓解(CR)患者比例为0，部分缓解(PR)患者比例为20%(10例)，疾病稳定(SD)患者比例为39%(20例)，疾病进展(PD)患者比例为29%(15例)，12%的患者进展情况不详。所有患者中49例接受联合治疗后CNS肿瘤体积缩小，其中20%(10例)患者的肿瘤体积缩小≥ 50%(绝对中位体积缩小7.1 cm3)，37%(18例)患者的肿瘤缩小≥20%(绝对中位体积缩小4.8 c m 3)。联合治疗患者的中位PFS为15.8周。肿瘤体积缩小≥20%的患者中位PFS为20周，其他所有患者的PFS为8.21周(HR:0.34，95%CI:0.17～0.68，P =0.001 3)。

从上述两项研究结果中可以看出：Lapatinib能透过血脑屏障，与曲妥珠单抗无交叉耐药；与卡培他滨联用，可缩小Her-2阳性乳腺癌患者的脑转移瘤体积，其单药有治疗脑转移瘤的活性，并与其治疗全身疾病的活性相当；对Her-2的直接靶向治疗与化疗联合具有协同作用等。

Perez（Perez EA，Byrne JA，Hammond IW，et al .2006）对 2 812例使用lapatinib的患者心功能分析结果作了报道，提示有1.3%的患者被检出有LVEF的下降，此现象多发生在用药9周内（68%），持续的平均时间为5周，仅0.1%的患者表现出心功能不全的症状且能被常规的心功能不全治疗手段所逆转，而且92％的患者有既往使用蒽环类药物、曲妥珠单抗、放疗的病史，所以应进一步研究lapatinib 的心脏毒性。

3.帕妥珠单抗（pertuzumab）

帕妥珠单抗是一种重组的单克隆抗体，与Her-2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路（Agus DB，Gordon MS，TaylorC，et al .2005）。这可能部分解释帕妥珠单抗抑制Her-2低表达肿瘤生长的原因，而曲妥珠单抗与HER-2受体的细胞外Ⅳ区结合，二聚体的形成不涉及Ⅳ区，因此曲妥珠单抗只对HER-2过表达的乳腺癌患者有效。目前正在进行帕妥珠单抗治疗Her-2低表达晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究。Baselga（BaselgaJ，e t a l .2007）等的研究显示帕妥珠单抗联合赫赛汀（曲妥珠单抗）对经治Her-2阳性乳腺癌患者具有确凿的抗肿瘤活性。该研究显示1/5的患者对帕妥珠单抗治疗有效（肿瘤缩小或消失），另外1/5的患者病情保持稳定达6个月以上。目前正在进行帕妥珠单抗治疗Her-2低表达的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)表皮生长因子受体家族有4 个成员在乳腺癌中都有表达。抑制EGFR 信号通路的一个途径是抑制EGFR 的酪氨酸激酶(TK)的活性。这类药物的主要机制是竞争性抑制ATP与EGFR的TK部分的结合，从而抑制了EGFR的自身磷酸化。

吉非替尼（ I r e s s a ，gefitinib）是一种苯胺奎哪唑啉化合物，是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示，对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系EGFR表达水平上升。吉非替尼可抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系生长。与其阻断EGFR自身磷酸化及erk1/2MARK信号传导通路有关，吉非替尼和三苯氧胺联合对MCF-7细胞系的抑制作用优于单用三苯氧胺。另外，吉非替尼还能抑制动物乳腺癌的生成，对乳腺癌可能有预防作用。在一项Ⅱ期临床研究中，22例经过化疗的转移性乳腺癌患者，16例雌激素受体(ER)阴性，6例ER阳性但对他莫昔芬耐药。服用吉非替尼500 mg/d，用药4周后，2例(9%)部分缓解，10例(45%)疾病稳定，5例(23%)疾病进展。另一项吉非替尼联合多西他赛一线治疗41例晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，有效率达54%。22例有效患者在6周期治疗后继续给予吉非替尼治疗，又有2例由部分缓解转为完全缓解。

另外，Robertson（Robertson JF，Come SE，JonesSE，et al .2005）等报道，吉非替尼对ER阴性及他莫昔芬获得性耐药的ER阳性乳腺癌有效。另一项研究采用吉非替尼治疗63例经多程化疗和内分泌治疗的转移性乳腺癌，9例(14.3%)获得疗效；在12例骨转移引起骨痛者中，5例骨痛明显减轻。

以上结果显示，EGFR酪氨酸激酶抑制剂对乳腺癌有一定疗效。环氧化酶-2（COX-2）抑制剂在乳腺癌（尤其是转移性乳腺癌）中可测到COX-2的高表达。COX-2的高表达与乳腺癌的不同类型有关。在Her-2/neu过度表达的乳腺癌中，COX-2的过度表达率和表达水平明显高于Her-2/neu阴性组。因此提出，COX-2高表达可能与Her-2/neu过度表达有关。