徐　兵　河(中国医学科学院肿瘤医院,北京100021)

近年来,乳腺癌的辅助化疗取得了突飞猛进的发展,使乳腺癌的死亡率呈现下降趋势。目前普遍认为,除了早期诊断以外,综合治疗是使乳腺癌死亡率下降的重要原因之一。因此,正确掌握乳腺癌综合治疗,特别是术后辅助治疗的原则和方法,对提高乳腺癌的疗效至关重要。

1　辅助化疗

意大利医生Bonadonna率先于20 世纪70 年代开展乳腺癌的辅助化疗,所选择的方案是CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶) 。在2005 年的英国医学杂志刊出了他们随访30年的结果,说明辅助化疗对淋巴结阳性病人远期生存率提高30%以上;同时,柳叶刀杂志发表了Mayor对194 组随机研究共145 000例早期乳腺癌的患者资料的荟萃分析,表明化疗和内分泌治疗均能使死于乳腺癌的几率在15 年时降低一半; 6 个月的以蒽环类为主的化疗可以使诊断时50 岁以下的女性乳腺癌病人年死亡率降低38% ,诊断时在50～69岁的女性乳腺癌病人年死亡率降低20%左右。含紫杉醇方案能进一步降低乳腺癌患者复发率和死亡率。CALGB9344 试验结果表明, 在AC方案(阿霉素、环磷酰胺)的基础上,加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%与18%。NSABPB228试验结果显示,与单用AC方案相比, AC加紫杉醇能使复发风险降低17%。BC IRG 001是有关多西他赛的临床试验,结果显示,含多西他赛的TAC (多西他赛、阿霉素、环磷酰胺)组病人的4年和5年无病生存率(DFS)分别为80%与75% ,而FAC方案(氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)则分别为71%与68%。TAC组病人4 年和5 年总生存率(OS)分别为89%与87% , FAC方案分别为85%与81%。上述临床试验奠定了紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位。

剂量密集化疗也是近年来颇受重视的研究课题,其中, CALGB9741临床试验改变了传统的化疗观点。CALGB9741研究比较了剂量密集与常规化疗辅助治疗乳腺癌的疗效,在标准AC方案中加入紫杉醇时,与标准的3 周给药方法相比, 2 周剂量密集方案患者的DFS与OS显著提高, 4年DFS和OS分别为75%比82%与90%比92% ,复发率和死亡率分别降低26%与31% ,而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著差异。研究结果表明含紫杉醇的2周剂量密度方案的疗效优于传统的3周方案。

2007年美国临床肿瘤协会(ASCO)年会上,报道了紫杉类药物( E1199 试验)以及CEF方案(环磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶)与剂量密集EC方案(表柔比星+环磷酰胺)序贯紫杉醇和AC序贯紫杉醇方案术后辅助治疗的结果(NC IC CTGMA5) 。E1199是有关紫杉类药物术后辅助治疗的临床试验。患者先用AC方案(阿霉素60mg/m2 , 环磷酰胺600mg/m2 ,每3周1次,共4次) ,然后随机分入4 组: ①P3:紫杉醇每3周1次(175mg/m2 ,共4次) ; ②P1:紫杉醇每周1 次( 80mg/m2 ,共12 次) ;③D3:多西他赛每3 周1 次( 100mg/m2 ,共4 次) ;④D1:多西他赛每周1 次( 35mg/m2 , 共12 次) 。4组患者的DFS分别为76. 9%、81. 5%、81. 2%与77. 6%; P1和D3组的5年DFS优于其他组, 4组患者的OS分别为86. 5%、89. 7%、87. 3%与86. 2%,P1组OS也优于其他组(均有显著性差异) 。D3组伴更严重的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少伴发热和感染;而P1组伴更多神经病变。NC IC CTGMA5是比较CEF方案与剂量密集EC序贯紫杉醇以及AC序贯紫杉醇在淋巴结阳性或淋巴结阴性高危乳腺癌患者的随机临床试验。①CEF组:环磷酰胺75mg/m2 口服,第1 ～14 天;表柔比星60mg/m2 静脉滴注,第1 天,第8 天; 氟尿嘧啶500mg/m2 ,第1天,第8天,每21天一个疗程,共6个疗程。②EC2T组:表柔比星120mg/m2 ,环磷酰胺830mg/m2 静脉滴注,第1天,每14天一个疗程,共6个疗程;紫杉醇175mg/m2 静脉滴注,第1天,每21 天一个疗程,共4 个疗程(采用G2CSF和EPO支持) 。③AC2T组:阿霉素60mg/m2 ,环磷酰胺600mg/m2 静脉滴注,第1天,每21天一个疗程, 共4 个疗程→紫杉醇175mg/m2 , 静脉注射,第1天,每21天一个疗程,共4个疗程。入组时间为2000 年12 月至2005 年4 月, 共入组2104例患者, 中期分析主要观察无复发生存率(RFS) 。

中位随访30. 4个月,结果显示,上述三组患者的RFS分别为90. 1%、89. 5%与85%。CEF与AC2T组结果相比, P = 0. 005, EC2T与AC2T相比, P =0. 0006,而EC2T与CEF相比, P = 0. 46。这些结果表明,对于高危可手术乳腺癌患者, CEF和剂量密集EC2T在提高方面显著优于AC2T,同时表明,含紫杉类方案并不是所有患者都是必需的。由于随访时间较短,故有待进一步观察以确定CEF和剂量密集的EC2T方案的疗效。

传统上,乳腺癌的辅助化疗一般依据受体和腋窝淋巴结转移状况而定。对腋窝淋巴结阳性的患者,一般应考虑术后辅助化疗;而对淋巴结阴性的患者,则选择具有高危复发因素的患者进行化疗。内分泌治疗的选择则依据受体状态,只要受体阳性的患者,均应考虑术后辅助内分泌治疗。在美国综合癌症网(NCCN)乳腺癌辅助治疗指南上,有关乳腺癌辅助化疗发生了重大变化,强调了HER22 (人表皮生长因子受体)状态在辅助治疗选择上的重要作用。对HER22 阳性的患者,在术后辅助治疗上,应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。

2007年ASCO会议报道了5年累积心脏事件发生率0. 9%与3. 8% ,表明使用曲妥株单抗辅助治疗的患者,其心脏事件的发生率不随时间而增加。另外,本研究结果还表明,发生慢性充血性心衰(CHF)的危险因素包括年龄( < 50 岁、50 ～59岁、≥60 岁的患者CHF 发生率分别为2. 3%、5. 1%与5. 4% ) ,无或有需要治疗的高血压(CHF发生率分别为3. 0%与6. 8% ) ,基线LVEF (左室射血分数) ( < 54岁、55～64岁、≥65岁的CHF发生率分别为12. 9%、3. 8%与2. 1% ) , AC治疗后的LVEF ( < 54岁、55～64岁、≥65岁的CHF发生率分别为12. 6%、3. 6%与1. 1% ) 。BC IRG 006试验在HER22阳性的乳腺癌患者中,比较了4周期AC (阿霉素+环磷酰胺) + 4周期T(多西紫杉醇) 、4周期AC + 4周期T + 1年曲妥株单抗(H)与TCH (多西紫杉醇+卡铂+ 1年曲妥珠单抗)的疗效。主要研究终点为无病生存率(DFS) 。

以上结果表明,曲妥株单抗辅助治疗除了能够显著提高HER22阳性乳腺癌患者的DFS和OS,也存在增加心脏毒性的风险,但是,曲妥株单抗联合非蒽环类药的心脏毒性相对较低。

以上临床试验结果说明Her22 阳性早期乳腺癌妇女应用曲妥珠单抗能使乳腺癌复发风险下降46% ～52% ,死亡风险下降1 /3。毫无疑问,曲妥珠单抗为HER22阳性的早期乳腺癌患者提供了一种有效的治疗选择药物,它有可能改写乳腺癌治疗的历史。然而,仍有许多问题有待回答,例如,曲妥珠单抗的使用时间到底应该多长? 与化疗联合时是序贯还是同时用药更好。从BB231 和N9831试验中可以看出,序贯用药的心脏毒性发生率较低,但不能排除联合用药的疗效可能更好。