2　辅助内分泌治疗

他莫昔芬( TAM)是辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物。第一个证实TAM辅助治疗能提高患者生存率的试验由NATO于1983年发表,结果表明,与对照组相比, TAM能使复发率和死亡率分别降低36%与29%。

EBCTCG于1998年发表了55组共37 000例随机临床试验的荟萃分析结果。口服TAM 5年能显著提高患者的10年DFS和OS。对淋巴结阳性和阴性患者,能使绝对复发率和死亡率分别降低15. 2%与10. 9%以及14. 9%与5. 6% ,并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服TAM 2年的疗效优于1年, 5年优于2年。NSABP214试验进一步证实了口服TAM能提高雌激素受体( ER )阳性、淋巴结阴性患者的疗效,治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%与77% ,而NATO试验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。

关于TAM 的给药时间, EBCTCG已经证实5年的效果明显优于1年和2年,但是否5年以上更好呢? 在NSABP214试验中,对无病生存5年的淋巴结阴性、ER 阳性患者, 再随机分为继续使用TAM或安慰剂5 年,结果显示,继续口服TAM并未增加疗效。然而,尚缺乏淋巴结阳性患者使用TAM 5年以上的临床试验结果,但目前一般认为TAM的最佳给药时间是连用5年。

然而,长期使用TAM有可能产生耐药,并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来,新一代芳香化酶抑制药进入临床试验,试验结果对TAM的地位提出了挑战。

ATAC试验是目前有正式结论的最大样本数的乳腺癌临床试验。本试验共入组9 366例,比较了阿那曲唑与TAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。

中位随访68个月,与TAM相比,阿那曲唑可明显延长无病生存和复发时间,而且显著减少了远处转移和对侧乳腺癌的发生。

MA. 17是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5 187 例绝经后早期乳腺癌术后病人,先口服TAM 5 年,然后随机分为2 组,一组病人改服来曲唑,另一组病人服用安慰剂。中位随访时间2. 4年,结果显示, 2 组乳腺癌事件数(局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌)分别为75例与132 例, 4 年无病生存率分别为93%与87%。这一结果表明,在给予标准TAM治疗5 年后,再用来曲唑5年能进一步提高疗效。

国际乳腺组(B IG) 1298 试验是关于来曲唑作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗与TAM单药或序贯用药对比的III期临床试验,入组患者8028例,随机分为4 组: A 组TAM; B 组来曲唑; C组TAM 2年序贯来曲唑3 年; D 组来曲唑2 年序贯TAM 3年。经过26个月的中位随访,无病生存事件风险来曲唑组比TAM组降低19%。当统计中去除非癌死亡时,其结果更加显著( 21% ) 。

IES031是一项随机、双盲的对照试验。该试验有37个国家、20个协作组织和367个研究中心参加。入组时间为1998年2月至2003年2月,共纳入4724例绝经后受体阳性的乳腺癌患者,在手术后先用他莫昔芬( TAM) 2 ～3 年(每日口服20mg) ,然后随机分为2组,一组( 2352例)改用依西美坦治疗(每日口服25mg) ,另一组( 2372 例)继续接受TAM治疗2～3 年。主要研究终点为无瘤生存期(DFS) 。

在中位随访55. 7个月后,共有808个首发事件和483例患者死亡。首发事件定义为远处转移或局部复发、对侧乳腺癌或非乳腺癌死亡。TAM组和依西美坦组首发事件数分别为454个和354个,其中,远处转移、局部复发、对侧乳腺癌和非乳腺癌死亡事件数分别为256 个与214 个、68 个与49个、35个与18个、95个与73个,表明接受交叉至依西美坦治疗显著降低了远处转移、局部复发、对侧乳腺癌和非乳腺癌死亡率。意向治疗( ITT)分析显示,与TAM组患者相比,接受交叉至依西美坦治疗组患者的DFS提高24%。在中位随访2. 5年时,两组绝对差异为3. 2% , 5 年时,绝对差异为3. 4%。虽然入组标准限定为雌激素受体( ER)阳性或不明患者, 但后来仍发现有122 例(依西美坦组56 例, TAM 组66 例) ER 阴性。为此,对ITT和ER 阳性/不明患者均进行了存活分析。在ER阳性/不明患者,接受交叉至依西美坦治疗的患者的DFS显著高于单用TAM治疗的患者,DFS提高了25% ,中位随访2. 5年和5年时的绝对差异分别为3. 4%与3. 5%。

在总生存的ITT分析中,显示依西美坦组患者长期生存机会更大,较TAM组患者提高了15% ,但统计学无显著意义。分层分析显示,对ER阳性或不明患者,依西美坦组较TAM组患者的生存机会提高了17% ,总生存受益达到临界意义。上述疗效分析表明,对ER 阳性或不明患者,TAM治疗2～3年后改用依西美坦,能使死亡风险降低17%。同时,能降低乳腺癌复发和死亡风险25% ,降低对侧乳腺癌发生风险24%以及远处转移风险18%。

安全性分析显示肌肉关节不良事件,包括骨折、关节炎和关节痛的发生率,依西美坦组显著高于TAM组,而TAM组患者的妇科症状和事件,如痛性痉挛、阴道出血、子宫内膜增生、子宫息肉/纤维瘤等的发生率显著高于依西美坦组。意大利学者对448 例乳腺癌患者, 在口服TAM2～3 年后,随机分为2 组,一组继续用TAM至5年,另一组则改服阿那曲唑2 ～3年。中位随访3年, 2组临床事件数(局部复发、远处转移、第二原发癌以及各种原因引起的死亡)分别为45个与17个,提示序贯使用TAM和阿那曲唑的疗效优于单用TAM。

根据以上试验结果,目前芳香化酶抑制药已成为乳腺癌辅助治疗的标准治疗药物之一。

关于戈舍瑞林辅助临床试验,迄今有ZEBRA等5组,结果显示: ①对ER阳性患者,戈舍瑞林与CMF方案的疗效(DFS)相似; ②戈舍瑞林加TAM的疗效优于单用CMF方案; ③CAF加戈舍瑞林加TAM的疗效优于CAF加戈舍瑞林; ④CAF与CAF加戈舍瑞林相比,趋势显示后者更有效,但无统计学差异。

3　个体化治疗

辅助内分泌治疗是个体化或称量体裁衣辅助治疗的最好范例。多年来的临床实践已经证实,只有激素受体阳性的乳腺癌患者采用辅助内分泌治疗才能取得较好疗效。临床上, 雌激素受体( ER) 、芳香化酶、促性腺素释放激素(又称黄体生成素释放激素, LHRH)受体是内分泌治疗的常用靶点。

个体化辅助化疗的研究尚处于探索之中。一般认为,淋巴结阳性患者从辅助化疗中的受益大于阴性患者, 1～3枚淋巴结阳性的患者采用多西他赛联合方案的疗效优于FAC方案; 而ER 阴性比阳性患者从辅助化疗中获益更多。

奥地利学者发现, TAM 对ER阳性细胞的生长抑制作用需要p27参与, p27KIP1功能缺失可能与TAM耐药有关。因此, p27 水平可作为辅助内分泌治疗疗效的预测指标。另外, 有学者发现TAM治疗失败与P2P38 密切相关,所有在复发时ER和Her22阳性肿瘤均伴有P2P38表达上调。基于以上结果,有学者认为,对于Her22 阳性患者内分泌治疗联合抗Her22 治疗可能是今后研究的一个方向。另外,许多研究人员对环氧合酶(COX22) 、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂p27KIP1、DNA修复基因多态性对化疗敏感性及患者预后的影响进行了研究。

近年来,应用微阵列技术分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗受到了广泛关注,但仍未临床常规应用。Perou等首次报道了临床上ER阳性与阴性乳腺癌基因表达谱的差异, Vande Vijver等发现70个基因与既往未接受全身治疗的淋巴结阴性乳腺癌的预后相关,作者认为,应用该标志谱可使接受辅助化疗的患者比率降低30% ,从而避免过度治疗。

4　结论与展望

乳腺癌的辅助化疗经过了从20世纪70年代CMF方案到80年代的蒽环类、90年代的紫杉类药物以及近年来生物治疗与化疗的联合应用,从常规用药到密集化疗的发展历程; 而绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗则从他莫昔芬过渡到芳香化酶抑制药。

针对乳腺癌局部复发的有效治疗方法是手术和放疗,而对付肿瘤远处播散的有效方法是化疗、内分泌治疗和生物治疗,大量临床试验结果已经揭示,术后辅助内科治疗和放疗能够降低肿瘤复发率、提高患者生存率。

除了规范化治疗外, 也要重视治疗个体化。辅助内分泌治疗是个体化或称量体裁衣辅助治疗的最好范例。多年来的临床实践已经证实,只有激素受体阳性的乳腺癌患者采用辅助内分泌治疗才能取得较好疗效。临床上, ER、芳香化酶、LHRH受体是内分泌治疗的常用靶点。应用微阵列技术分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗也受到了广泛关注。无论是规范化抑或个体化治疗,都离不开循证医学,临床实践是检验治疗效果的标准。建立在大规模随机临床试验和荟萃分析基础上的结果,对临床实践有重要的指导作用。建立在规范化综合治疗基础上的个体化治疗,将可能成为未来乳腺癌辅助治疗的方向。