从1989 年Houghton 等发现丙肝病毒(HCV)至今,对慢性丙型肝炎尤其是对其治疗的研究有了较大的进展。现对其研究进展简要综述如下。

一、慢性丙型肝炎的流行状况

丙型肝炎呈全球性流行,是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。全球HCV 的感染率约为3%,我国人群抗- HCV阳性率为3. 2% ,近4千万感染者。以长江为界,北方(3. 6% )高于南方(2. 9% ) 。

目前尚无有效疫苗用以预防丙型肝炎。丙型肝炎的传播途径以输血为主, 其次为手术(包括外科手术、牙科治疗、纹身、美容等) 或不洁注射(包括非一次性使用注射器静脉吸毒) 造成的感染或性传播。母婴传播率不超过6%。医务人员注射针头意外刺伤、公共场所共用剃须刀等也可散发病例。随着丙肝检测试剂水平的提高、献血员的筛查、无偿献血的实施,输血后丙肝发生率大幅度下降。但由于试剂灵敏度或感染者处于窗口期等原因, 近20%的献血员抗-HCV 检测仍会出现假阴性。因此,目前输血或血制品仍是丙肝的主要传播途径。

二、HCV基因型

HCV 是单链RNA 病毒,包含约9600 个碱基。HCV包含至少6 种主要的基因型和大量的基因亚型。每种基因型的氨基酸顺序差异约为30%。按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b等) 。基因型的分布存在地区差异。基因1型呈全球性分布,占所有HCV 感染的70%以上。在我国大陆地区,以1b、2a型为主,输血途径感染者多为1b型,在欧洲和日本以1b型为主,中东地区以4型常见, 6型主要见于香港和澳门地区。基因型的意义在于其与抗病毒治疗效果的相关性十分密切。

三、对ALT及病毒载量的认识

感染HCV后, 6个月内病毒未被清除者为慢性感染,丙型肝炎慢性化率为50% ～85%。慢性丙型肝炎患者中,约30%ALT水平正常,约40%ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝酶谱升高,但有部分患者仍可发展为肝硬化。肝硬化的发生率与感染时的年龄成正相关,即感染时的年龄越大,其肝硬化发生率越高。从感染HCV到发展成肝硬化的时间与感染时年龄成负相关,即感染时年龄越小,其发展至肝硬化的时间越长,其确切机制尚不清楚。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。但ALT的高低与抗病毒治疗应答率无相关性。最近有研究发现,用PEG - IFN - α与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者,只要HCV RNA阳性,就可进行治疗。在HCV慢性感染者中, HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异,多数变化范围在104 ～107 拷贝/毫升之间,但同一名患者的血液中HCV RNA水平相对稳定。HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性,但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。

四、抗病毒治疗药物选择

慢性丙型肝炎的治疗始于1993年。早期使用普通干扰素-α( IFN -α) , 3次/周,疗程24～48周,疗效较差,持续病毒学应答( SVR )率< 20% , 1998 年INF - α加上利巴韦林, 能提高SVR 率, 但仍低于40%。2000年单用长效的聚乙二醇干扰素( PEG -INF -α)抗病毒治疗,疗效提高。PEG - IFN - α是IFN -α与聚乙二醇的结合物,它是通过对IFN -α聚乙二醇化,使其获得一层保护屏障而免受酶的攻击,从而提高其IFN -α的生物学活性,维持其结构的完整性并降低其免疫原性,且其在体内半衰期长,可每周给药1次,仍可维持有效血药浓度。单用PEG -IFN -α, 1次/周, SVR率可达40%。2002年开始的PEG - INF -α联合利巴韦林治疗成为目前黄金治疗方案, SVR率可在55%以上。多中心临床试验结果显示, PEG - IFN -α与利巴韦林联合治疗48周,对HCV基因1型的SVR率为60%左右,对HCV基因2型、3型治疗24 周的SVR 率即可达80%以上。因此,国内外有关的丙型肝炎防治指南均提出PEG -IFN - α与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗HCV治疗方案。