五、抗病毒治疗疗效因素预测

慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响。有治疗开始前基线的因素,也有治疗过程中对病毒学应答的因素, 两者结合均可预测其治疗后的SVR。

1. 治疗开始前基线的因素:治疗开始前基线的因素中最重要的是HCV基因型,其次是病毒载量,其他还有年龄、性别、感染时间、肝脏纤维化程度、有无明显肥胖、是否合并HBV或H IV感染等因素。大量的临床试验证实HCV基因型与SVR之间存在显著的相关性。在一项多中心的Ⅲ期临床试验中, MannsMP等报道PEG - INF - α联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者,基因1 型的SVR 率为41% ,而基因2型、3 型的患者的SVR 率均接近80%。另一项研究也得出相似的结论, Fried MW等报道PEG - INF - α和利巴韦林联合治疗的患者总体SVR 率为56% ,其中基因1型的SVR率仅为46% ,而基因2型、3 型的患者的SVR 率可达76%。Hadziyannis S 等报道,PEG - INF -α联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎病人根据利巴韦林量及疗程随机分为4组: PEG - INF -α2a, 180μg/周, 加利巴韦林800mg/d, 治疗24 周(24W - LD) ; PEG - INF - α2a, 180ug/周,加利巴韦林1000～1200mg/d,治疗24周(24W - SD) ; PEG -INF - α2a, 180μg/周,加利巴韦林800mg/d,治疗48周(48W - LD) ; PEG - INF - α2a, 180μg/周,加利巴韦林1000～1200mg/d,治疗48周(48W - SD) 。对基因1型, 24W - LD 、24W - SD、48W - LD 、48W - SD的SVR率分别为29%、42%、41%、52%;对基因2、3型, 24W - LD 、24W - SD、48W - LD 、48W - SD 的SVR率分别为84%、81%、79%、80%。证实在基因1型中, SVR率相对较低,增加利巴韦林量及延长疗程可望提高SVR 率;而对基因2、3 型, SVR 率相对较高,低利巴韦林量及24周疗程亦可达到同样治疗效果。多元回归分析显示,基因型是抗病毒治疗效果最重要的预测因素之一。在目前HCV 的6 个基因型中, SVR在基因型2、3最好,基因1型最差, SVR率从高到低的顺序是基因型2、3、5、4、6、1。

国外文献报道显示,治疗前HCV RNA 水平和SVR之间存在一定的负相关。Orito 等报道61例慢性丙型肝炎患者接受干扰素治疗24 周,发现HCVRNA 载量< 106 拷贝/毫升者, SVR率达83. 3% , 而HCV RNA 载量> 106 拷贝/毫升者, SVR 率仅1111%。Hadziyannis等研究发现治疗前高病毒载量( > 2 ×106 拷贝/毫升)主要影响基因1 型的SVR率,而对基因2 型、3 型患者的治疗效果影响较小。

因此病毒载量是影响抗病毒疗效的另一重要因素,但其影响程度可能受HCV基因型的限制。综合文献报道,年轻者小优于年长者、女性优于男性、感染时间短者优于感染时间长者、肝脏纤维化程度轻者优于纤维化程度重者、无肥胖者优于明显肥胖者、无合并HBV或H IV感染者优于合并感染者。治疗前AL T水平对抗病毒治疗效果基本无影响, 但AL T水平下降可作为治疗前AL T水平较高的患者抗病毒疗效的参考指标。

2. 治疗过程中对病毒学应答的因素:治疗过程中最关键的SVR预测指标是检测12周时的病毒载量。如治疗12周的血清HCV RNA载量较治疗前的基线水平下降≥2个数量级(2Log10) ,称之为早期病毒学应答( early virological response, EVR) 。其中,治疗12周的血清HCV RNA阴性( < 50U /ml)称为完全早期病毒学应答( cEVR) ;治疗12周的血清HCV RNA阳性( > 50U /ml) 、但较治疗前的基线水平下降≥2Log10者称之为部分早期病毒学应答( pEVR) 。如治疗12周的血清HCV RNA载量较治疗前的基线水平无明显下降或下降幅度小于2Log10,称之为无早期病毒学应答(Non EVR) 。多中心的Ⅲ期临床试验已证实,使用目前国际推荐的标准治疗方案,即PEG- INF - α加利巴韦林治疗, 如在治疗12 周出现EVR,则在治疗结束后(基因1型治疗48周,基因2 /3 型治疗24 周) SVR 率较高,如在治疗12 周时为Non EVR,则在治疗结束后的SVR 率较低。经多元回归分析显示, 12周时的EVR可作为SVR率重要的独立预测因子。因此,国内外的丙型肝炎防治指南均将治疗12周是否出现EVR作为一个重要指标,如出现EVR,则继续治疗。其中,如为cEVR,直至治疗疗程结束(基因1 型治疗48 周,基因2 /3 型治疗24周) ; 如为pEVR, 治疗至第24 周再次检测HCVRNA,如为阴性,则继续治疗24周,如为阳性,则应终止治疗。对治疗12 周为Non EVR,则应终止治疗。

因此,认为EVR是最基本的预测指标之一。Fried等的研究中,接受PEG - INF - α联合利巴韦林治疗12周时未获得EVR的患者, SVR率仅为3% ,阴性预测值达97%, 因此认为,如患者治疗12 周时未获得EVR的患者,由于获得SVR 的可能性很低,建议停药。近年来,也有学者提出,如治疗12 周为pEVR,建议延长疗程以提高SVR率。Ferenci P等报道,如治疗12周为pEVR,对基因1型和4型治疗72周与治疗48周相比较,可明显提高SVR (77% vs 37% ) 。

近年来,学者们提出快速病毒学应答( rap id viro2logical response, RVR)也是SVR率重要的预测因子。所谓RVR是指治疗4周时检测HCV RNA即为阴性。Mangia A等报道,对于基因2型、3型的丙型肝炎患者,如治疗4周出现RVR者,可将疗程缩短至12周,与标准的24 周相比,可达到同样的SVR 率。Shiff2manM等报告了1291例基因2 型、3型的大样本临床研究结果,其中, 666例接受16周治疗, 625例接受24周治疗。两组治疗4 周取得RVR 共871 例(67% ) ,治疗16周组获得SVR率为82% ,治疗24周组获得SVR率为90%;两组治疗4周没有取得RVR共420例(33% ) ,治疗16周组获得SVR率为27% ,治疗24周组获得SVR率为49%。Jensen等报道,对HCV基因1型,如治疗4周出现RVR,则治疗24周与治疗48周对SVR无显著差异;但对于治疗4周未取得RVR者,治疗48周的SVR率显著高于治疗24周的SVR率。Zeuzem等报告,对于基因1型,如治疗4周即出现RVR,治疗24周的SVR率高达89% ,复发率只有8%;而治疗4周未出现RVR,虽然治疗12周出现EVR,但治疗24周的SVR率为25% ,复发率高达75%。Berg等也有类似的结果报告,对于基因1型,如治疗4周时没有出现RVR,治疗72周的复发率显著低于治疗48 周的复发率( 23% vs 37% , P =01016) 。因此, 学者们认为, 如治疗4 周出现了RVR,即可将常规治疗疗程缩短一半也可达到同样的疗效。而对治疗12周未出现cEVR,常需要延长常规疗程以提高SVR率。因此,近年来,学者们认为RVR也是最基本的预测指标之一。治疗过程中, 4周和12周时的病毒学应答是临床上有价值的预测工具,能帮助更合理地进行个体化治疗。

六、新型抗病毒治疗的研发

目前正在研发中的新药有: ①利巴韦林前体药Viramidine; ②蛋白酶抑制剂; ③多聚酶抑制剂。Valeant公司研发的Viramidine 盐酸盐是一种鸟嘌呤核苷类似物,为一种口服、肝靶向的利巴韦林前体药物,可与PEG - INF - α联合使用。Viramidine 具有吸收迅速,而且能在肝中转化为活性代谢物。贫血发生率较利巴韦林低,可望用于不能耐受利巴韦林者。

最近, Merck、Roche、Vertex、Schering - Plough 等公司已设计了新的蛋白酶抑制剂。HCV蛋白酶抑制剂VX - 950 ( telap revir)的抗HCV作用备受关注, VX -950具有对野生株病毒快速的抗病毒反应,并已进入Ⅱ期临床试验阶段, VX - 950 初步临床试验显示对HCV RNA 抑制作用较强且患者耐受性较好。R1626是一种新的核苷类多聚酶抑制剂。在采用R1626单一治疗时,能显著地降低患者HCV RNA水平。在多剂型对比研究中, R1626治疗后患者病毒载量减少量远大于其他类似的试验。该结果促使研究者进一步研究R1626在慢性丙肝联合治疗中的作用。