李　友1(综述) ,李笃妙2(审校)

(1. 福建医科大学第一临床医学院,福州350005; 2. 福建医科大学附属第一医院,福州350005)

摘要:肝母细胞瘤是最常见的肝脏原发性恶性肿瘤,多见于婴幼儿,尤以出生后1～2年发病最多见,东南亚地区的发病率高于欧洲及北美地区,其详细发病机制尚未完全明了。近年来对患儿进行综合治疗,明显提高了生存率。现从外科手术治疗、增加手术切除机会的手段、药物治疗三方面将近年来的治疗进展做一综述。

肝母细胞瘤( hepatoblastoma, HB)是小儿最常见的肝脏原发性恶性肿瘤,在儿童肝脏原发性恶性肿瘤中占50% ～60%,占所有的肝脏肿瘤病变的25%～45%。多见于婴幼儿,尤以生后1～2年发病最多见,其中60%为< 1岁婴儿, < 3岁者占85%～90%。男女之比为3∶2～2∶1,男性明显多于女性。东南亚地区的发病率高于欧洲及北美地区[1 ]。

HB的详细发病机制尚未完全明了,但近来研究认为其可能于染色体异常、出生低体质量、母体妊娠期不良外界因素等有关。现从三方面来综述HB的治疗进展: ①外科手术治疗; ②增加手术切除机会的手段; ③药物治疗的进展。

1　肝脏切除术的发展和肝脏移植的开展为外科手术治疗提供了更大的空间

肝脏的局部解剖和肝脏肿瘤切除后肝功能的代偿是肝脏肿瘤手术的关键问题。现代治疗原则应为根治性切除肿瘤,确保肝脏功能的有效代偿,达到治愈或延长生存期提高生存率的目的。

HB生长迅速,原发瘤巨大,患儿就诊时多已达进展期。据我国肿瘤协助组统计,首诊时能手术切除者不足50% , 仅有不到10%患儿在新生儿期被确诊。因此,早期确诊对于手术治疗有重要的意义。HB 多以无意中发现上腹部肿块或体检时发现肝脏占位性病变为首诊, B超、CT、磁共振显像检查确诊率高,其中B超为首选方法, CT与磁共振显像对HB有很好的定性定位价值。目前研究认为, 90% ～100%的患儿血清甲胎蛋白明显增高,对于本病的诊断有特异性的价值,并与肿瘤的增长呈正相关关系,是临床上作为诊断和手术后随访检测的重要指标。Sallam等[ 2 ]总结了早期确诊的常规检查,并提出有核红细胞扫描可以作为一种新的辅助检查。Schnater等[3 ]认为,应当重视活检在HB诊断中的应用。

1. 1　肝脏切除术　目前,手术完整的切除肿瘤仍是最重要、最有效的治疗手段。术前通过各种影像学检查,了解肿瘤的大小、数量、部位、有无转移,以及于肝脏血管间的关系。肝脏血管造影对手术可行性判断有重要意义。随着术前评估、肝脏切除技术和术后护理技术的提高,肝脏切除的术中病死率和并发症已经很低[ 4 ]。

过去片面强调手术切除肿瘤,在切除肿块的边缘镜下找不到肿瘤细胞。Dicken等[ 5 ]提出切缘距肿瘤包膜< 1cm的设想,并回顾分析了1981～2003年23例手术切除患儿,发现切缘在1cm上下的患儿生存率并无差别。近年来,很多学者主张,对于安全的彻底切除有困难的,可以做姑息性的大部分肿瘤切除术,遗留不多的肿瘤组织,术后化疗,可能长期存活。

Madanur等[ 6 ]对发生HB破裂的患儿在术前化疗后进行姑息性的大部分肿瘤切除术,随访6年患儿可达到完全缓解,他们认为控制出血后的肝段切除术也是一种可以达到治愈目的的手术方式。H? cker等[ 7 ]研究发现,即使是发生了肺转移的患儿,在对化疗敏感的情况下,完全切除肺转移灶,可以提高患儿的生存率,术后平均随访49个月(14～66个月) ,达到完全缓解的患儿占80%。

1. 2　肝脏移植　在肝移植中,由于肿瘤和肝硬化的肝脏都被切除,可以有效地降低了肝内肿瘤复发及因肝功能衰竭,门静脉高压等并发症所导致患者死亡的危险性。目前,肝移植主要用于不能切除的HB的治疗。

华盛顿大学的Chen等[ 8 ]对9例进行肝移植患儿平均随访3. 08年,其总生存率达89%。他们认为原位肝移植治疗儿童肝脏肿瘤是非常成功的,建议对于怀疑肿瘤不可切除以及对化疗产生耐药的患儿,应及时进行肝脏移植手术。Mejia等[ 9 ]对1985年8月至2003年6月期间在该移植中心进行肝脏移植的10例HB患儿进行回顾性研究发现,活体或尸体肝移植等待时间过长对生存率有负面影响。因此,尽早确定是否需要肝移植,具有重要意义。D′Antiga等[ 10 ]在对28例HB患儿的研究中发现,需要肝移植的高危因素为大龄儿童、高临床分期( Ⅲ或Ⅳ期) 、侵袭肝脏大血管、甲胎蛋白< 100μg/L。他们提出,由于约20%的HB患儿的肿瘤在进行术前化疗后仍不可切除,对于存在高危因素的患儿,原位肝移植应提前准备,并在术前化疗后1个月内尽早进行。

90%以上患儿在进行肝移植之前,都进行新辅助化疗或术前辅助化疗。但现在依然没有证据证明术后化疗可以提高肝移植治疗HB的疗效。部分学者认为,由于肝移植比部分肝切除的长期治疗效果好,姑息性的肝部分切除术会影响以后进行肝移植的机会,认为应避免进行部分切除尝试。然而,由于器官的缺乏以及经济因素,肝切除仍是主要治疗手段。

2　全身化疗和经导管动脉化学栓塞成为增加手术切除机会的主要手段

随着局部治疗和全身治疗方法的进步,不可切除肿瘤可通过降期的方法处理。理论上就是通过一些原来旨在姑息性治疗的方法,如局部、全身或综合治疗,使HB分期降低,把不能切除的HB降期到较早期的HB,使降期前不可切除的HB变为可以切除。这就为晚期HB患者带来了长远存活和治愈的希望。成功的肿瘤降期和拯救手术有几个先决条件:使用在较多患者有效肿瘤降期的治疗方法,紧密的放射学监测肿瘤对降期治疗的反应、外科医师反复评估合适时间做肝切除手术,采取积极根治性手术切除手段。对于HB的降期治疗,国内外研究和使用较多的方法是全身化疗和经导管动脉化学栓塞( transcatheter arterial chemo2embolization, TACE) 。

2. 1　化疗　目前,国内外学者普遍认可术前化疗的作用。化疗可以减小肿瘤体积,使降期前不可切除的HB变为可以切除[ 11 ]。世界上比较广泛采用的是HB2siope123治疗方案[ 12 ] :即顺铂+阿霉素,首次剂量顺铂之后15d,患儿开始该方案,顺铂/阿霉素, 5个疗程,每21d给药1次,如果瘤体不缩小,甲胎蛋白值不降或升高,立即手术或取消第二疗程化疗。有时瘤体不缩小,但甲胎蛋白值下降,继续化疗延期手术,如果5个疗程后仍不可切除肿瘤者,应考虑肝移植。如3个顺铂+阿霉素的化疗后,仍不可切除应转入Ⅱ期化疗。手术后期,如患儿接受3个疗程手术前化疗后,成功地切除肿瘤,手术后接受2个疗程即可,如果已接受5个疗程手术前化疗者,不需要再进一步化疗。停止治疗标准是首次顺铂+ 5个疗程顺铂+阿霉素者,停止治疗。

但是应该客观指出,时间过长的术前化疗,肿瘤坏死明显,形成分散的疤痕组织而使瘤体失去明确边界,术后切缘处易复发;也有学者提出肝癌细胞会随着化疗的作用出现坏死而形成坏死瘤栓脱落造成远处转移[ 13 ]。

2. 2　TACE　TACE是目前较为热点的一种治疗方案。肝动脉内化疗的作用基于HB细胞主要由肝动脉供血( 90% ) ,而正常肝组织只有25%的血供来自肝动脉。临床实践证实,术前介入或术中置管的肝动脉内化疗能有效的减少肝动脉的血液供应,使肿瘤血管变细、减少或完全消失,从而使肿瘤体积缩小。TACE后肿瘤包膜增厚,手术只需沿包膜外缘切除,不留肉眼残余即可,避免过多切除肝脏组织。Ohtsuka等[ 14 ]报道,进行术前TACE的HB患儿甲胎蛋白均显著降低,肿瘤均有不同程度缩小,并认为没有发生远端转移的HB患者,其是否原发瘤均可以切除, TACE应被当作首选和惟一的术前治疗,并且可以通过多次TACE达到治疗目的,对于发生远端转移的HB,在进行TACE时必须配合全身化疗。