3 新药的发现、用药方法的改进为HB药物治疗开辟了广阔的前景
近年,化学药物治疗HB 已形成了比较完整的体系,但传统的化疗药物如顺铂、阿霉素、卡铂、足叶乙甙、环磷酰胺等随着用药时间的延长,肿瘤耐药的情况不可避免。在HB的化疗中常见以下不良反应: ①骨髓抑制,中性粒细胞、血小板减少,甚至合并双重感染; ②耳毒性,听力下降;③肾毒性,肾小球、肾小管均损害; ④肝毒性,常见阿霉素可致中毒性肝损害; ⑤心毒性,中毒性心肌炎改变。1973年, lefrak等[ 15 ]首次报道了阿霉素的心脏毒性后,认为它比骨髓抑制作用,消化道和肾脏毒性等更为危险。对于晚期肿瘤患儿,其生存率一直是困扰临床工作者的一大问题。新药的发现,药物作用机制的完善,用药方法的改进,为HB的治疗开辟了广阔的前景。凋亡是通过基因调控的细胞自杀现象,在正常组织分化和肿瘤的治疗中具有重要意义。很多抗肿瘤药物是通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗癌效应。肿瘤在过度增殖的同时,也存在细胞凋亡,开发诱导肿瘤细胞凋亡的新药已成为肿瘤治疗的新方向。常用的诱导分化剂有维甲酸类、细胞因子类等。
其中,较引入注目的是一系列新的维甲酸衍生物,如CD437、ST1926、MM002等。这些新发现的维甲酸衍生物较目前临床应用较广的全反式维甲酸有更强的凋亡诱导作用、更低的细胞毒性和更理想的药物代谢动力学指标,诱导凋亡途径也不同于传统维甲酸类药物作用依赖p53激活的途径。其作用的分子机制也完全有别于目前已知的化疗药物,可诱导对维甲酸和其他多种化疗药物耐药的肿瘤细胞发生凋亡[ 16 ]。付劲蓉等[ 17 ]以逆转录病毒为载体将人白细胞介素4基因导入人HB细胞系(HepG2)细胞,并证明人白细胞介素4基因修饰可诱导肝母细胞的凋亡及分化,诱导凋亡细胞可能与上调p53蛋白及抑制Bcl22蛋白表达有关。Feng等[ 18 ]对Bcl22 siRNA转染的hepG2 细胞进行药物敏感性研究,发现siRNA靶向作用于Bcl22基因可以特异性下调Bcl22表达,增加HepG2 细胞的Bax/Bcl22 比例和caspase23 活性,从而诱导HB细胞凋亡,并可以加强52氟尿嘧啶和羟基喜树碱对HB细胞的增殖抑制作用。他们认为Bcl22 siRNA可能成为治疗HB的有效途径。Bcl22 在HB某些亚型的凋亡机制中起着一定作用,因此这些基因也许可以作为基因靶向治疗的靶基因,Bcl22基因沉默对HB某些亚型有效。Lei等[ 19 ]的研究也肯定了siRNA介导的Bcl22和Bcl2xL基因沉默对于HB治疗的作用。刘磊等[ 20 ]在研究人端粒酶反转录酶催化酶亚单位基因对HB细胞株体外生物学特性的影响时发现,反义人端粒酶反转录酶催化酶亚单位体外可抑制HB细胞的生长增殖能力,在抗肿瘤基因治疗中具有特异的靶向性和潜在应用的广谱性。
肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程,当肿瘤体积ê 1～2mm3 时,维持其生长靠新生血管的生成。因而以新生血管为靶点对肿瘤进行生物治疗成为近年来的研究热点。抗血管生成治疗与化疗和放疗相比有以下几个优点: ①容易靶向血管; ②肿瘤细胞不易产生耐药性; ③肿瘤血管内皮细胞的有限损伤就可造成大量肿瘤细胞的生长抑制,不会对骨髓和造血器官产生毒性; ④抗血管生成治疗可应用到很多恶性肿瘤,具有广谱性。缺氧诱导因子1是细胞对缺氧反应的核心因子,也在肿瘤血管生成相关基因的转录激活中起重要作用。Bae等[ 21 ]研究发现,姜黄素可以明显地减少hepG2细胞中缺氧诱发的缺氧诱导因子1α蛋白含量,并由于缺氧诱导因子1转录活性的抑制,导致血管内皮生长因子的低表达。他们认为,姜黄素可以通过抑制血管生成的缺氧诱导因子1α途径达到抑制HB肿瘤的目的。
同时,许多学者在积极寻找新的抗HB 药物。Brandt等[ 22 ]将不同浓度他莫西芬、32叠氮脱氧胸苷分别作用于hepG2细胞,观察发现10～20mmol/L他莫西芬即可导致细胞生活力降低,阻断于G0 /1相。在较高药物浓度(20mmol/L)或较低细胞密度(4 000 / cm2 )情况下,发现药物他莫西芬可通过下调端粒末端转移酶活性抑制HepG2细胞的增殖并诱导其凋亡。Casanova等[ 23 ]应用依托泊甙、顺铂、表柔比星三联疗法治疗HB发现,依托泊甙对HB有较好的疗效,并且认为依托泊甙可以用于高危HB 患儿的治疗。Weigel等[ 24 ]对热休克蛋白90抑制剂172丙烯胺基2172去甲氧基格尔德霉素的一期临床试验发现其有较好的药代动力学和药效学指标, 172丙烯胺基2172去甲氧基格尔德霉素这种不含二甲基亚砜的制剂,可能更容易被儿童和家长所接受,可以用于治疗包括HB在内的小儿实体肿瘤。
参考文献:
[ 1 ] 董蒨. 小儿肝胆外科学[M ]. 第1版. 北京:人民卫生出版社,2005. 2252235.
[ 2 ] Sallam A, Paes B,Bourgeois J. Neonatal hepatoblastoma: two casesposing a diagnostic dilemma,with a review of the literature[ J ]. AmJ Perinatol, 2005, 22 (8) : 4132419.
[ 3 ] Schnater JM, Kuijper CF, Zsiros J, et al. Pre2operative diagnosticbiop sy and surgery in paediatric liver tumours22the Amsterdam ex2perience[ J ]. Eur J Surg Oncol, 2005, 31 (10) : 116021165.
[ 4 ] Pham TH, Iqbal CW, Grams JM, et al. Outcomes of p rimary livercancer in children: an app raisal of experience [ J ]. J Pediatr Surg,2007, 42 (5) : 8342839.
[ 5 ] Dicken BJ,Bigam D I, Iees GM. Association between surgical mar2gins and long term outcome in advanced hepatoblastoma[ J ]. J Ped2iatr Surg, 2004, 39 (5) : 7212725.
[ 6 ] MadanurMA,Battula N,DavenportM, et al. Staged resection for arup tured hepatoblastoma: a 62year follow [ J ]. Pediatr Surg Int,2007, 23 (6) : 6092611.
[ 7 ] Hcker FM, von SchweinitzD, Gambazzi F. The relevance of surgi2cal therapy for bilateral and /or multip le pulmonary metastases inchildren[ J ]. Eur J Pediatr Surg, 2007, 17 (2) : 84289.
[ 8 ] Chen LE, Shepherd RW, Nadler ML, et al. Liver transp lantationand chemotherapy in children with unresectable p rimary hepatic
malignancies: development of a management algorithm [ J ]. J Pedi2atr Gastroenterol Nutr, 2006, 43 (4) : 4872493.
[ 9 ] Mejia A,LangnasAN, Shaw BW, et al. Living and deceased donorliver transp lantation for unresectable hepatoblastoma at a singlecenter[ J ]. Clin Transp lant, 2005, 19 (6) : 7212725.
[ 10 ] D′Antiga L,Vallortigara F, Cillo U, et al. Features p redicting unre2sectability in hepatoblastoma [ J ]. Cancer, 2007, 110 ( 5 ) : 105021058.
[ 11 ] Tiao GM,Bobey N,Allen S, et al. The currentmanagement of hep2atoblastoma: a combination of chemotherapy, conventional resec2tion, and liver transp lantation [ J ]. J Pediatr, 2005, 146 ( 2) : 2042211.
[ 12 ] 刘唐彬. 国际儿童肝母细胞瘤第三研究阶段新计划介绍[ J ].中华小儿外科杂志, 2001, 22 (1) : 61263.
[ 13 ] Reyes JD, Carr B, Dvorchik I. Liver transp lantation and chemotherapy for hepatoblastoma and hepatocellular cancer in childhoodand adolescence[ J ]. J Pediatr, 2000, 136 (6) : 7952804.
[ 14 ] Ohtsuka Y,Matsunaga T, Yoshida H, et al. Op timal strategy of p re2operative transcatheter arterial chemoembolization for hepatoblasto2ma[ J ]. Surg Today, 2004, 34 (2) : 1272133.
[ 15 ] Lefrak EA, Pitha J, Rosenheim S, et al. A clinicopathologic analysisof adriamycin cardiotoxicity[ J ]. Cancer, 1973, 32 (2) : 3022314.
[ 16 ] Zhang Y,DawsonMI,Ning Y, et al. Induction of apop tosis in retin2oid refractory acutemyelogenous leukemia by a novelAHPN analog[ J ]. Blood, 2003, 102 (10) : 374323752.
[ 17 ] 付劲蓉,李成荣,周玉峰,等. 人IL24基因修饰诱导肝母细胞瘤细胞凋亡及分化的研究[ J ]. 中华微生物学和免疫学杂志,2003, 23 (2) : 1482151.
[ 18 ] Feng LF, ZhongM, Lei XY, et al. Bcl22 siRNA induced apop tosisand increased sensitivity to 52fluorouracil and HCPT in HepG2cells[ J ]. J Drug Target, 2006, 14 (1) : 21226.
[ 19 ] Lei XY, ZhongM, Feng LF, et al. siRNA2mediated Bcl22 and Bcl2xl gene silencing sensitizes human hepatoblastoma cells to chemo2therapeutic drugs [ J ]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2007, 34 ( 526) : 4502456.
[ 20 ] 刘磊,李成荣,孙来保,等. 人端粒酶反转录酶催化酶亚单位基因对肝母细胞瘤细胞株体外生物学特性的影响[ J ]. 中华儿科杂志, 2004, 42 (7) : 4812485.
[ 21 ] BaeMK, Kim SH, Jeong JW, et al. Curcumin inhibits hypoxia2in2duced angiogenesis via down2regulation of H IF21 [ J ]. Oncol Rep,2006, 15 (6) : 155721562.
[ 22 ] Brandt S, HellerH, Schuster KD, et al. Tamoxifen induces supp res2sion of cell viability and apop tosis in the human hepatoblastomacell line HepG2 via down2regulation of telomerase activity[ J ]. Liv2er Int, 2004, 24 (1) : 46254.
[ 23 ] CasanovaM,Massimino M, Ferrari A, et al. Etoposide, cisp latin,ep irubicin chemotherapy in the treatment of pediatric liver tumors[ J ]. Pediatr Hematol Oncol, 2005, 22 (3) : 1892198.
[ 24 ] Weigel BJ,Blaney SM, Reid JM, et al. A phase I study of 172allyl2aminogeldanamycin in relap sed / refractory pediatric patients withsolid tumors: a Children′s Oncology Group study[ J ]. Clin CancerRes, 2007, 13 (6) : 178921793.
