核苷(酸) 类药物如拉米夫定( lamivudine,LAM) 、阿德福韦( adefovir, ADV)和恩替卡韦( ente2cavir, ETV)已被广泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的治疗。这些药物能有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制,降低病毒载量,恢复血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) ,改善肝组织炎症坏死,从而使肝病得以稳定并有效阻止或减少肝硬化及肝癌的发生与发展。然而随着治疗时间的延长,耐药变异的问题也日益突出。人们期望着新药的问世,以能进一步提高临床疗效并减少耐药。作为美国FDA (2006年10月)及中国SFDA (2007年2月)相继批准的第4个治疗慢性乙肝的核苷类似物,替比夫定( telbivudi2ne, LdT)的出现为治疗CHB提供了新的选择。LdT是由诺华公司和Idenix公司共同研发的一类新型的用于治疗CHB的左旋核苷类似物,化学名为β2L 22p2脱氧胸腺嘧啶苷(β2L 222deoxythymidine )或12( 22去氧2β2L 2呋喃核糖) 2胸腺嘧啶, 分子式:C10H14N2O5 ,相对分子质量为242. 23,结构式见图1。LdT对HBV DNA 聚合酶具有强效的特异性抑制作用,而对人类DNA聚合酶和其他人类病毒的活性没有影响。现就近年来有关LdT的研究进展进行综述。

临床前研究

1. 1　药理作用　LdT是一类新型的左旋核苷类似物,对HBV的抑制具有特异性好、作用强的特点,但对艾滋病病毒及其他病毒没有活性[ 1 ] 。体外试验提示在转染了HBV的人肝癌细胞系2. 2. 15中LdT的半数有效浓度(EC50 )为(0. 19 ±0. 09) μmol·L - 1 ,提示LdT具有较好的抗HBV作用。体外使用土拨鼠肝炎病毒(WHV ) 的研究表明, 采用LdT 10mg·kg- 1·d- 1的剂量灌胃给予感染了WHV 的土拨鼠,在给药后的4周内,可以观察到血清WHV DNA的水平迅速下降,最大下降程度可达到8 log10 ,并可观察到WHsAg与WHV DNA呈平行下降。体外毒理试验没有发现LdT的明显不良反应。在动物实验中没有发现明显对血液系统、外周神经系统、相关肌肉的毒性或对线粒体的毒性作用[ 1 ] 。

1. 2　药动学[ 2] 　健康受试者每日口服1 次LdT600mg,稳态血浆浓度在给药后1～4 h (中位数2 h)达到峰值[ Cmax为( 3. 69 ±1. 25)μg·mL - 1 ] ,药时曲线下面积(AUC)是(26. 1 ±7. 2)μg·h·mL - 1 ,血浆谷浓度(Cmin )大约是0. 2 ～ 0. 3μg·mL - 1。每日给药1次,大约5～7 d后达到稳态,蓄积量约为1. 5倍,这说明其有效蓄积半衰期大约为15 h。当LdT 600 mg单一剂量与高脂(约55 g) 、高热量(约950千卡)饮食同时给予患者服用时, LdT的吸收和暴露均不受影响。LdT在进食或空腹的条件下均可服用。LdT在体外与人血浆蛋白的结合率较低(313%)。口服后,估算的表观分布容积超出全身体液量,提示LdT广泛分布于全身各组织内。LdT在血浆和血细胞间均匀分布。达到峰值后,LdT血药浓度以双指数方式下降,终末消除半衰期( t1 /2 )为40～49 h。肾排泄是LdT的主要消除途径, LdT主要以原形通过尿液排泄。其肾清除率接近正常肾小球滤过率,提示主要排泄机制为被动扩散。单剂量口服600mg后,约42%剂量在给药后的7 d中通过尿排泄。中国人的药动学结果与以上结果相似[ 3 ] 。

此外, Zhou等[ 4 ]的研究结果证实,进食对于该药物的达峰时间、峰浓度、半衰期以及AUC等参数均无明显影响。

临床研究

2. 1　Ⅰ/Ⅱa期临床试验[ 5] 　Ⅰ/Ⅱa期临床试验评价LdT的抗病毒活性和安全性。43例HBeAg阳性CHB成人患者,分别采用了6 种不同剂量的LdT(25, 50, 100, 200, 400和800 mg·d- 1 )治疗4周,并随访12周。结果提示,LdT的血浆药动学呈量效关系,具有显著的剂量相关的抗病毒活性。各种剂量的LdT均可良好耐受,未发生剂量相关的临床或实验室不良反应。剂量应答模型( Emax模型)提示600mg·d- 1为可以选择的最佳剂量。

2. 2　Ⅱb期临床试验[ 6] 　对来自5个国家的15个研究中心、HBeAg阳性、血清HBV DNA ≥106 cop ies·mL - 1、ALT水平在1. 3～10 ×正常值上限(ULN)范围的CHB患者共104例,随机分为3组:LdT 400或600mg·d- 1 ; LAM 100 mg·d- 1 ; LdT 400或600 mg·d- 1 +LAM 100mg·d- 1。52周分析结果:血清HBV DNA较基线下降的中位数( log10 cop ies·mL - 1 ) 分别为- 6101, - 4. 57, - 5. 99,血清HBV DNA (PCR检测阴性)的比例61%, 32%和49%; ALT复常率86%,63%和78%; HBeAg 血清转换率31% , 22% 和15%;病毒学反弹(B reakthrough) 4%, 21%和12%。

1年资料表明LdT与LdT +LAM组在病毒的抑制、血清HBV DNA ( PCR检测阴性)和ALT复常方面的疗效明显优于LAM组。为进一步评价LdT的有效性和安全性,将上述Ⅱb期临床试验的治疗时间延长至2年,将参加原试验的90%患者分为3组:单用LAM 100 mg·d- 1继续治疗1年;单用LdT 400或600mg·d- 1治疗的转为单用LdT 600 mg·d- 1继续治疗1 年; LdT 400 或600 mg·d- 1 联合LAM 100mg·d- 1治疗1 年的, 转为LdT 600 mg·d- 1 联合LAM100 mg·d- 1继续治疗1年。治疗96周时: LdT组和LAM组的血清HBV DNA水平较基线下降的平均数分别为5. 2 和3. 9 log10 cop ies·mL - 1 ;达到HBV DNA ( PCR 检测阴性)的比率分别为71%与32% ( P < 0. 05 ) ; ALT复常率81%和47% ( P <0105) ; HBeAg血清转换率38%与21% ( P < 0105) 。

在为期2 年的治疗过程中,联合治疗组在所有评价终点上的疗效均优于LAM 组, 但未超过单用LdT组。