2. 3　Ⅲ期临床研究( LdT2007) [ 7, 8] 　GLOBE (LdT2007)研究是迄今为止规模最大的一项治疗CHB 药物的Ⅲ期注册临床研究。研究对象为来自全球112个临床中心的HBeAg阳性或阴性的慢性代偿性CHB患者1 367例,年龄16岁～70岁,均为核苷类似物的初治患者, HB sAg阳性至少6个月,血清ALT水平在1. 3～10 ×ULN; COBAS HBV扩增监测仪TM(罗氏分子系统, B ranchburg, NJ, USA ) 测定血清HBV DNA 水平≥106 cop ies·mL - 1 ;随机前12个月内进行肝活检,组织学与代偿性CHB 的诊断相吻合。筛选合格的患者按照1 ∶1的比例随机分成两组,分别服用LdT 600 mg·d- 1和LAM 安慰剂,及LAM 100 mg·d- 1和LdT安慰剂,分别于52 周、104周时进行ITT人群分析。

结果显示, LdT可以迅速、持久降低患者HBV载量,无论是HBeAg阳性还是阴性患者, 52 周和104周在HBV DNA的下降值和达到PCR检测不到的患者比例方面均明显优于LAM组( P < 0. 05 ) 。

HBeAg阳性患者52周和104周的治疗应答均分别明显优于LAM组( P < 0. 05) 。HBeAg阳性患者52周的组织学应答优于LAM组( P < 0. 05) 。详见表1和表2。

另外值得指出的是,对基线ALT≥2 ×ULN 的HBeAg阳性患者的104周结果的分析表明, LdT对各个疗效指标的应答情况均明显优于LAM组, P值均< 0. 05,详见表3。

2. 4　在中国的临床研究( LdT2015) [ 9 ] 　015 研究旨在进一步获取中国患者的数据。与007 研究相比,除了在第52周不做肝组织活检外,该研究的其他设计与GLOBE研究完全一致。015 研究共随机入组332 例CHB 患者,其中HBeAg阳性290 例,HBeAg阴性42例。015研究的52周和104周的疗效结果与007研究十分接近,LdT治疗慢性乙肝015研究结果见表4。

2. 5　LdT与ADV治疗HBeAg阳性CHB的对照研究(LdT2018) [ 10 ] 　018研究为随机、开放、多中心研究,观察了LdT与ADV治疗HBeAg阳性CHB的疗效。首先将入选135例患者按2∶1比例第1次随机分为两组,分别接受ADV 10 mg·d- 1和LdT 600mg·d- 1治疗24周。24周时进行第2次随机(1∶1) ,ADV治疗患者随机继续接受ADV治疗或者转换成LdT治疗。ADV与LdT的治疗对比在24周进行初步分析, 52 周时对以下三组进行最终的分析:① LdT 600 mg·d- 1治疗52 周。② ADV 10 mg·d- 1治疗52周。③ ADV 10mg·d- 1治疗24周后转换为LdT 600 mg·d- 1治疗28 周。结果显示, 24周HBVDNA 较基线下降的平均值LdT组为- 6. 3 log10cop ies·mL - 1 , ADV 组为- 4. 9 log10 cop ies·mL - 1( P < 01001) ,同时更多的LdT组患者达到血清HBVDNA PCR检测不到( 38%比12% , P < 0. 001) 。在最初应用ADV治疗的患者组中,当24周后转换成LdT治疗后,血清HBV DNA水平迅速下降,在LdT治疗8周内HBV DNA约下降1 log10 cop ies·mL - 1 ,32周时达到了与基线时即开始应用LdT治疗的患者几乎同等水平。24周时, ADV治疗组有61%的患者病毒载量高于104 cop ies·mL - 1 ,该组中在24周转换成LdT治疗的患者在24～52周间HBV DNA平均下降了2. 29 log10 cop ies·mL - 1 ,而继续应用ADV治疗组患者仅下降了0. 82 log10 cop ies·mL - 1。

此研究除了说明LdT的抗病毒效果显著优于ADV外,还说明在24 周时ADV 治疗HBV DNA > 104cop ies·mL - 1的患者,转换成LdT治疗后能够获益。