2. 6　LdT远期疗效和预测性分析[ 11, 12 ] 　基于007和015研究的数据,进行了24周LdT对HBV的抑制强度对远期疗效的预测性分析。007研究和015研究的预测性分析结果均表明: 24 周时血清HBVDNA水平越低, 104周时达到HBV PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清转换率、ALT复常率越高,病毒耐药的发生率越低。表明24周时LdT对病毒的抑制强度能够作为预测104周时的治疗应答和耐药发生的指标,值得在临床实践中进一步研究。

2. 7　耐药性及其处理　耐药是核苷(酸)类似物的共性,LAM, ADV, ETV 和LdT都有可能发生耐药。GLOBE研究的资料显示, 治疗52 周时, LdT 在HBeAg阳性组和阴性CHB 患者中的耐药率分别为3%和2% , 104周时则分别为17. 8%和7. 3% ,均明显低于LAM组; LAM HBeAg阳性组和阴性CHB患者中52周的耐药率分别为8%和9% , 104 周的耐药率分别为30. 1%和16. 6%[ 13 ] 。GLOBE研究结果显示,治疗104周时耐药的发生率与24周时的病毒抑制程度具有显著相关性,即104周时耐药的发生率是可以被预测的。如果24周时病毒载量检测不到( < 300 cop ies·mL - 1 ) , 104周时HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为4%和2%。与此同时, 24周时病毒载量检测不到( <300 cop ies·mL- 1 ) , 104周的耐药发生率显著低于24 周时HBV DNA > 3 log10cop ies·mL - 1的患者。LdT耐药可预测的特点具有重要的临床意义[ 14 ] 。

作为左旋的核苷类似物, 诱导发生的耐药与LAM存在交叉耐药的可能[ 15 ] 。目前发现的LdT关键的耐药类型仅为M204 I,未发现M204V变异[ 16 ] 。如果出现了LdT耐药,小样本的研究表明联合应用或换用ADV均可有效抑制病毒,而联合应用ADV的疗效更好。Anna等[ 17 ]在2007 年美国肝病学会“慢性乙型肝炎”的临床实践指南中指出,当出现LdT耐药时,可加ADV 或替诺福韦; 或停LdT,改Travada (恩曲他滨200 mg和替诺福韦300 mg的复合片剂) ;或停LdT,改ETV (但已存在LdT耐药,易引起ETV耐药) 。

3　临床应用建议[ 18 ]

适应证: LdT用于有病毒复制证据以及和血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝活动性病变证据的CHB成年患者。包括HBeAg阳性或HBeAg阴性的代偿期CHB的成年患者。

禁忌证:对LdT或其任何辅料过敏者。

推荐剂量: 600 mg, qd,口服,餐前或餐后均可,不受进食影响。最佳疗程尚未确定。

注意事项: ① 儿童用药: LdT尚未在儿童中进行研究,因此不推荐用于16岁以下的患者。② 老

年用药: LdT的临床研究中未包括足够数量年龄≥65岁的患者,无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说,考虑到老年患者因伴随疾病或使用其他药物导致肾功能下降的可能性较高,这类患者使用LdT治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能,并且按照肾功能进行剂量调整。

③孕妇及哺乳期妇女用药: LdT属于美国FDA药物妊娠安全性分类的B 类药物。临床前研究中LdT无致畸性,且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。

对妊娠大鼠和家兔的研究显示LdT可以通过胎盘。

对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明,在剂量达1 000 mg·kg- 1·d- 1 ,暴露量分别高出人体治疗剂量(600 mg·d- 1 )的6倍和37倍时,未观察到对胎仔有损害的证据。对妊娠妇女还没有足够的对照良好的研究。所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用LdT。在大鼠实验中, LdT能通过乳汁分泌。LdT是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。如果母亲接受了LdT的治疗,应该指导她们不要进行母乳喂养。④肾功能不全患者LdT的剂量调整: LdT主要通过肾脏排泄而消除,因此推荐对于肌酐清除率< 50 mL·min- 1的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔。此外, LdT与其他影响肾功能的药物合用可能会影响LdT和/或合用药物的血药浓度。肌酐清除率< 50 mL·min- 1 , LdT 600 mg, qd;肌酐清除率30 ～49 mL·min- 1 , LdT 600 mg每隔48 h1次;肌酐清除率< 30 mL·min- 1 , LdT 600 mg每隔72 h 1 次; 终末期肾疾病, LdT 600 mg 每隔96 h1次。⑤ 肝功能受损者: 无需调整LdT的推荐剂量。⑥接受肝移植的患者: LdT在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。LdT多次给药与环孢素合用后,其稳态下的药动学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗(如环孢素或他克莫司) ,如果确定LdT治疗是必须的,则应该在治疗前及治疗中检测肾功能。⑦药物相互作用: LdT主要通过被动扩散消除,所以LdT与其他通过肾排泄消除的药物产生相互作用的可能性很低。然而,正因为LdT主要通过肾排泄消除,同时服用可改变肾功能的药物可能影响LdT的血浆浓度。药物间相互作用研究表明LAM, ADV,环孢素和聚乙二醇干扰素α22a 对LdT的药动学无影响。另外,LdT也没有改变LAM,ADV或环孢素的药动学。由于聚乙二醇干扰素α22a的药物浓度存在很大的个体差异,对于LdT对聚乙二醇干扰素α22a的药动学的影响还无定论。