卵巢早衰(p remature ovarian failure, POF) 是指月经初潮后到40岁之前发生的低雌激素和高促性腺激素状态,为妇科常见的内分泌疾病。近年发病率有逐年上升之趋势,流行病学调查显示其发生率为1%^{[ 1 ]}。目前研究认为POF的发生主要与遗传、免疫、代谢和环境等因素有关。

1　遗传性因素

有关家谱调查发现POF发病率在女性亲属中,有家族史的达100% ,而散发性的仅为1%;由特定基因序列单元大量重复构成,长度在人类高度遗传的端粒的缺失同衰老密切相关,且多出现POF,说明POF具有较高的家族遗传倾向。

两条结构正常的X染色体对维持卵泡正常的储备至关重要,X染色体上的任何缺失都会引起卵巢功能衰竭^{[ 2 ]}。目前研究发现, POF是一种由常染色体传递或X连锁显性限制性遗传病,常伴有染色体重组、移位或单体性改变, X染色体和常染色体间的移位^{[ 3 ]} ,以及X染色体和常染色体数量和结构异常等。由于X染色体上各区段载有不同的基因,因此缺失或重组的部位不同决定着产生不同的症状,如X染色体Xp11和Xq13末端缺失常表现为完全性卵巢功能衰竭; Xp21和Xq24末端缺失常可导致严重的卵巢功能紊乱,病人多表现为POF^{[ 4 ]}。

Marozzi等^{[ 5 ]}提出导致POF的特定基因区段可能位于Xq的末端,即限定Xq26～q28之间,它们对卵巢发育和卵泡生成具有重要意义。Schlessinger等^{[ 6 ]}研究发现, POF患者X常染色体第3位点上一转录因子FOXL2的缺失,可导致单倍体缺失而引起卵泡数量的减少。

线粒体DNA的缺失可加速卵泡细胞凋亡,引起卵巢功能衰退。女性随年龄增加,线粒体DNA缺失率逐渐上升,绝经妇女则高达86. 4%。缺失部位多在8 649～13 447位和8 482～13 460位^{[ 3 ]} ,直接影响线粒体呼吸链上主要酶的转录、合成,使胞内能量产生障碍,影响卵泡细胞的增殖和凋亡,终致卵巢功能衰竭。

在一些POF病例中,发现一种X连锁基因FMR1与特发性POF有关,但其分子机能还不清楚^{[ 7 ]}。此外,维持卵巢始基卵泡数量所必需的Atm / ckit基因变异及其基因产物可引起始基卵泡的凋亡和数量减少;调节女性生育力和性细胞发育的候选基因DAZ - L I突变,以及由基因所致的突变抑制素( INH)结构和功能异常均可导致POF的发生。

2　免疫性因素

据有关免疫学研究报道,部分POF患者存在有多种自身免疫性抗体或伴有自身免疫性疾病。Falsetti等^{[ 8 ]}发现生育后期发生POF的妇女体内存在一种以上自身免疫抗体者占45%。Ishi2zuka等^{[ 9 ]}认为抗核抗体与POF有着明显的关联。Falorni等[ 10 ]发现兼有Addison病的POF患者血清中类固醇细胞自身免疫标记物、17a - 羟化酶自身抗体或细胞色素P450侧链断裂酶自身抗体大多阳性。

研究发现在POF早期,产生自身抗体的B细胞(CD +5 CD +19 )增加,细胞毒性淋巴细胞(CD +8 CD +57 )减少,且细胞毒性淋巴细胞中ACAB的IgM产生活跃,据此提出卵巢的自身免疫缺陷是导致部分POF发生的病因^{[ 11 ]}。王文军等^{[ 12 ]}在对外周血T淋巴细胞亚群检测时发现, POF及自然绝经者体内细胞免疫、补体水平相似: CD +8 、CD +16 T淋巴细胞数明显升高, CD +4 /CD +8 比值明显降低;补体C4显著高于健康育龄妇女。表明POF患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态。而体内存有自身免疫抗体的妇女,也有与此相似的现象,并且组织学观察发现其卵巢明显缩小,卵泡数量亦减少。

有研究发现POF患者的原始卵泡、初级卵泡和生长卵泡的周围有淋巴细胞和白细胞浸润;在成熟卵泡中有浆细胞、T细胞、B细胞和NK细胞浸润。这些免疫细胞可释放细胞因子,损害卵泡,加速卵泡的闭锁。此外,卵巢间质中的淋巴细胞可产生白细胞移动抑制因子,利于循环中的淋巴细胞和白细胞更多地聚集在卵巢,加重对卵巢的损害^{[ 3 ]}。王一峰等^{[ 13 ]}研究发现, POF患者肿瘤坏死因子- α、白细胞介素- 2水平降低,干扰素γ、抗卵巢抗体水平明显升高,反映细胞因子在自身免疫性POF的发生中起重要作用。

临床研究发现自身免疫性卵巢衰竭的患者,常同时患有多种自身免疫性疾病,最常见的为桥本氏甲状腺炎,其他如Addison病、类风湿性关节炎、系统性的红斑狼疮、重症肌无力、突发性血小板减少紫癜、自身免疫性溶血性贫血、抗胰岛素性糖尿病等,此外,先天性胸腺萎缩亦可有POF之表现。

可见,患者卵巢的T细胞亚群改变和淋巴细胞浆细胞浸润、以及针对卵巢抗原的循环自身抗体出现,均提示POF与免疫有关。