3　酶学缺陷

半乳糖磷酸盐尿苷转移酶缺乏,使血清半乳糖升高,直接损害卵母细胞,其代谢产物对卵巢实质的损害及含有半乳糖的促性腺激素分子活性的改变也可致卵母细胞过早衰竭。卵巢17α -羟化酶缺陷而不能合成雌激素,使FSH反馈性升高,可引起POF的发生。其它卵巢酶,如17, 20碳链裂解酶、类固醇激素脱氢酶以及还原酶的缺陷,也可引起性腺功能低下而发生POF。

4　促性腺激素及其受体

促性腺激素FSH,LH及其受体的传导缺陷,人促性腺激素受体FSHR的纯合子突变或杂合子突变,均可引起POF的发生。家族性POF和FraX携带者中呈现较低的雌激素受体基因( TA) n复制率,影响雌激素受体多型性表达,可引起卵巢功能衰竭^{[ 14 ]}。

5　卵泡性因素

卵泡储备少或闭锁速度快,均可使卵巢功能提前衰竭。

6　影响卵巢的危险性因素

6. 1　感染、疾病与环境因素感染引起的POF主要见于双侧性输卵管卵巢脓肿引起的卵巢组织破坏。在儿童期或青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失,造成POF的发生。风疹、麻疹病毒感染以及严重的结核性、淋菌性或其它化脓性盆腔炎等亦可破坏卵巢组织,造成卵巢功能的减退。

有资料报道,吸烟女性发生POF危险性较不吸烟女性为增加;海洛因依赖对青春期吸毒女性生殖系统有明显损害,其卵巢功能可能出现早衰;大量使用杀虫剂可损伤生殖细胞。许多环境毒素也危害着人类的生殖功能,如来源于橡胶制品、难燃物、杀虫剂、塑料制品、抗氧化剂代谢后的4 - 乙烯环己烯可引起卵巢功能的衰竭^{[ 15 ]} ;塑料燃烧氧化后产生的多环芳香族烃,能够激活芳香族烃受体而驱动的Bax转录,是导致卵巢功能衰竭的一个重要途径^{[ 16 ]}。

6. 2　医源性因素主要包括手术、放化疗、免疫抑制治疗、子宫动脉栓塞治疗等。研究发现40岁之前切除一侧或部分卵巢组织后,卵巢分泌的激素下降,使FSH升高、骨质疏松及更年期症状出现的机会增加。也有报道输卵管结扎术使卵巢血供受损,导致类似卵巢去势现象而发生POF^{[ 17 ]}。传统的全子宫或次全子宫切除术,由于手术扎断子宫动脉和主韧带及子宫骶骨韧带,影响了卵巢正常的血液循环,可导致卵巢萎缩及功能衰退的发生^{[ 18 ]}子宫动脉栓塞治疗时,发生的非目标性的卵巢动脉栓塞,也可导致POF的发生。

人流术或药流不全行清宫术,使子宫内膜受到损伤,对卵巢激素不能产生正常的反应;加之术时患者恐惧、紧张情绪,影响及下丘脑- 垂体- 卵巢轴的内分泌调节,抑制了卵巢的卵泡生长和排卵功能,并使子宫内膜不能正常的生长或内膜各个部位显示分泌反应不均的状况出现,致使一些妇女发生卵巢功能紊乱,最终可出现POF的征象^{[ 19 ]}。

化疗药物可使卵巢发生包膜增厚、间质纤维化、原始卵泡停止发育的组织学变化,其对卵巢功能的影响,与患者的年龄、药物的种类及用药剂量、方法和时间等有关。化疗药物中环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、百消安、氮芥等烷化剂损害生殖细胞,导致POF的危险性最高,且随着剂量增加危险性也增大。此外,阿霉素、长春新碱等以及长时间服用抗类风湿药物如雷公藤,对卵巢也存在一定程度的损害。

长时间或大剂量的放射线可使卵巢发生卵泡丧失,间质纤维化和玻璃样变,血管硬化和门细胞潴留等病理变化,导致POF的发生。其对卵巢功能的影响,与患者的年龄及接受的剂量、放疗也有关。有关资料显示,腹部及盆腔照射大于800 rads可引起POF; 2 000～3 000 rads大多发生永久性卵巢功能衰竭;而小于150 rads则无明显影响。

6. 3　心理因素绝经前生活中发生重大事件可导致提早绝经。由于强烈的情绪刺激而导致POF的患者,推测可能与潜在卵巢功能较差有关^{[ 20 ]}。

POF在中医古籍中并无记载,根据其在临床多有闭经、不孕的表现,祖国医学认为本病属于“血隔”“血枯”“闭经”“不孕症”等范畴,对其病因病机认识如下: ①先天禀赋不足,肾气未盛,冲任气血不充而渐至衰竭。②七情内伤,肝郁气滞血瘀,冲任阻滞,气血暗耗;或思虑过度,损伤心脾,冲任衰少而致闭经。③大病久病耗伤阴液,或房劳、多产、堕胎、小产等耗竭精血,冲任早衰。④经期、产后外感六淫邪气,与血相搏,瘀阻冲任,而致经闭。⑤物理、化学因素等导致本病发生^{[ 21 ]}。

《素问·上古天真论篇》中明确指出肾气的盛衰主宰着天癸的至与竭、冲任二脉的盛衰以及月经的行与止。《医学正传》亦云:“经水全赖肾水施化,肾水既乏则经水日以干涸。”因此中医学认为肾虚是本病发生的病理机制所在,由于肾虚,冲任虚衰,血海空虚,无血以下,即可导致本病的发生。此外,脾虚、肝郁、气血失调等也是导致本病发生的重要机理。