摘要:继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾脏疾病中最常见的并发症之一,临床上常表现为各种骨病和钙磷代谢紊乱,如骨质疏松、骨折、顽固性皮肤搔痒、心血管钙化等等,严重影响患者的生存质量。现就目前临床上在治疗中存在的问题和近期的研究新进展进行讨论。
继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾脏疾病( chronic kidney disease, CKD)中最常见的并发症之一,早在肾小球滤过率60～80 mL /min时,甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)已经开始升高, 但此时主要影响因素是肾脏分泌活性1, 25 (OH) 2D3低下所致。当肾小球滤过率降至25 mL /min时,肾脏排泄磷的功能开始下降,此时高磷血症逐渐成为影响PTH的主要因素。继发性甲状旁腺功能亢进所致肾性骨病,根据骨组织转运的动力学变化可分为高转运、低转运和混合型。临床上,尤其是CKD早期常以高转运较为多见。
目前,临床上对于继发性甲状旁腺功能亢进的治疗仍存在许多问题: ①尽管骨活检是诊断肾性骨病的金指标,但由于有创性,临床上不能广泛开展,其他如PTH ( 1～84) /PTH (7～84)片段检测、双能X线吸光法骨密度测定等由于技术原因或价格因素,也受到限制,因此临床上对于肾性骨病类型,不能进行较为明确的诊断。②由于肾脏疾病早期就出现继发性甲状旁腺功能亢进,临床上早期干预不够。③许多循证医学已证明单纯血液透析和腹膜透析,不能完全控制血磷,因此除了透析外,药物与饮食对于磷的控制不够。加上盲目补充钙剂,盲目应用活性维生素D制剂,导致高钙、高磷,以及钙磷乘积升高,这些都加重骨外转移性异位钙化发生。④治疗过程中治疗目的不明确,且对于血钙、磷、PTH等监控力度不够,不能及时调整用药方案等问题,导致治疗不及时或者治疗过度等。这些问题一部分可以通过增加临床医师的认识而改进,但有些仍需要进一步研究新的治疗方式来得到改善,现就近期治疗上的新进展综述如下。
1 高磷血症的控制
当肾小球滤过率下降到25 mL /min时,肾脏排泄磷的功能开始下降,导致其在体内蓄积形成高磷血症。增高的血磷一方面引起血钙降低,促进甲状旁腺分泌PTH,另一方面还可影响肾脏1α2羟化酶的活性,减少1, 25 (OH) 2D3的产生,最终诱导甲状旁腺增生。此外,有研究发现,磷还可以不依赖血钙和1, 25 (OH) 2D3 的作用,直接刺激PTH的分泌,并参与甲状旁腺组织的增生[ 1 ] 。
1. 1 限制磷的摄入 磷广泛存在于各种食物中,如肉类、奶制品、家禽、鱼、软饮料、谷物、豆类等, 正常人摄入磷1 ～1. 8 g/d,与蛋白质的摄入相平衡。CKD早中期患者,可通过限制蛋白质饮食和α酮酸控制血磷。但到了CKD晚期或透析患者,为了保证正氮平衡,就需要合理加用磷结合剂来联合控制血磷[ 1 ] 。
1. 2 磷结合剂的使用 磷结合剂种类较多。20世纪80年代以前,含铝磷结合剂应用较多,但由于对中枢神经和骨的毒性作用,目前临床应用较少。目前临床上用得最多的是含钙磷结合剂(如碳酸钙、醋酸钙) ,效果较好,但由于常与活性维生素D制剂合用,常引起高钙、钙磷乘积升高等副作用。因此,临床上就需要寻找新的磷结合剂。目前,正在研究和开发的新型磷结合剂主要以下3 种: ①盐酸聚丙烯胺(商品名Renagel,又名骨胶) ,不含钙和铝,且不从胃肠吸收。此药原为降脂药,可以降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平,但后来发现它有降低血磷作用,目前已进入3 期临[ 2 ] 。②镧磷结合剂(碳酸镧) ,是另一种正在开发的新型无钙无铝的磷结合剂,组织吸收少,毒性小,国外有研究已证明,碳酸镧对于慢性肾衰竭和透析患者有很好的疗效和药物耐受性[ 3 ] 。③含铁磷结合剂(如葡萄聚糖铁、麦芽糖铁、枸橼酸铁胺、右旋糖酐铁等) ,目前正在进行相关动物实验,由于其既能补铁、改善贫血,又能降低血磷,被认为是最有前途的药物。
1. 3 透析作用 既往人们认为只要透析充分,就可以降低血磷,但目前很多临床研究已证实,常规血液透析和腹膜透析不能完全清除血磷。血磷在常规血液透析1～2 h内下降,随后即达到平台,即使延长血液透析时间,磷的清除也不会明显,而透析结束后12 h血磷浓度又恢复到透析前的80%[ 4 ] 。但关于透析对于血磷的作用,仍有几点是得到肯定的: ①透析充分性是降低血磷的基础。②增加透析频率可以降低血磷。Lugon等[ 5 ]报道,从隔日透析改为每日透析2年,血磷水平明显下降。Mucsi等[ 4 ]观察了夜间血液透析(每周6 夜, 8 h /夜)对磷清除率的影响,研究期间停用磷结合剂,并放宽对饮食磷的限制,治疗5个月后,所有患者血磷水平接近正常。③也有研究发现,应用高通量透析器,对血磷的单次透析效果强于其他透析器,但长期降血磷效果仍难以肯定[ 6 ]。
2 补钙和钙受体激动剂
2. 1 钙剂的补充 低钙血症,在CKD早期主要是由于活性1, 25 (OH) 2D3 减少,导致肠钙吸收减少、骨对PTH抵抗有关;到了CKD晚期,高磷血症也参与低钙血症的形成。血钙下降可在数分钟内迅速刺激储存于甲状旁腺细胞泡中的PTH释放增加,同时抑制PTH泡内降解;数小时或数天后刺激PTHmRNA表达;数周或数月后还能刺激甲状旁腺组织的增生。因此,补钙也非常重要,包括α酮酸、含钙磷结合剂、维生素D制剂等。但同时需要注意,当血钙> 2. 54 mmol/L,钙磷乘积> 55 ×103 mg2 /L2 时,就要停止补钙,必要时考虑使用低钙透析液[ 7 ]。
2. 2 钙受体激动剂 细胞外的钙离子可直接通过甲状旁腺细胞膜上的钙通道传入细胞内,也可通过细胞膜上的钙受体发挥作用。该受体不仅能结合钙离子,还能与其他阳离子相结合。在甲状旁腺内,钙受体与G蛋白相耦联,激活后通过磷酸肌酸途径调整细胞内钙离子浓度,发挥生物效应。细胞外钙离子浓度升高则激活钙受体,抑制PTH的分泌;细胞外钙离子浓度降低,则导致预先合成的PTH分泌释放。钙受体不仅介导钙离子浓度调整PTH分泌,还可影响PTH基因表达和甲状旁腺细胞增殖。
1996年,钙受体激动剂研制成功,它属于苯烷基胺类化合物,能模仿甚至增强细胞外钙离子浓度对甲状旁腺分泌PTH的作用,但不升高血钙、血磷水平,有些患者使用后甚至会出现低钙血症,因此,钙受体激动剂常需与维生素D或钙制剂联合应用[ 8 ]。此外,在体内,应用钙受体激动剂数分钟或数小时后就可以观察到他们对PTH分泌的影响,这与维生素D制剂不同,后者主要通过减少前促PTH基因转录,提高血清钙水平发挥作用,因而应用后需数小时或数天后才能影响PTH的分泌[ 9 ]。钙受体激动剂代表药物有NPS R2568、NPS R2467、AMG073 等, 国外已开始用于临床。Antonsen等[ 10 ]发现,NPS R2568可显著降低血中PTH水平,且呈剂量依赖性,但对血钙、血磷影响不大。
