三、抗氧化剂在肾I/R损伤中的应用
针对肾I/R损伤,合理应用抗氧化治疗控制ROS的产生、加快ROS的清除能有良好的肾脏保护作用。但抗氧化剂在肾I/R损伤中的应用目前多数只限于动物研究。
1. 超氧化物歧化酶 Gianello等应用新合成的SOD和过氧化氢酶的类似物EUK - 134,发现EUK - 134 (0.2mg/kg)仅在再灌注前单次静注,就能明显提高GFR,使肾功能更好地恢复。这类合成物具有相对分子质量低,有更好的稳定性和生物活性,及具有SOD和过氧化氢酶两者的活性。Morpurgo - E等用PEG - SOD (聚乙二醇联接SOD) ,发现PEG - SOD 比SOD有更好的肾功能保护作用, PEG - SOD有更长的半衰期。
2. 低分子清除剂: ogawa等报道大鼠缺血前24h腹腔注射锌(20mg/kg) ,能减轻GFR的下降,降低丙二醛(MDA)的升高,提高巯基酶的水平,认为锌具有通过提高巯基酶介导的抗氧化作用,但作用较弱。Chatterjee等通过大鼠的肾近曲小管模型发现tempol (透过膜的自由基清除剂)类似铁整合剂去铁敏(DEF) ,能减轻缺血再灌注后肾损伤,而两者合用并无协同作用。
3. 褪黑素(MT) :MT是松果体分泌的一种激素, 对机体生殖、内分泌、中枢神经系统等都有调节作用。近年来,有研究者提出MT是一种抗氧化剂,它的抗氧化特性主要与下述3种机制有关: ①清除ROS。MT是已知最强的自由基清除剂之一,能有效清除HO·、脂质过氧化自由基、H2O2 等; ②激活及增强抗氧化酶的活力。各种抗氧化酶类在抗氧化系统中起了重要作用, 其中重要的酶类有SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH - Px)等。在多种氧化损伤的动物模型中均观察到了MT对组织中GSH - Px及SOD的保护作用[ 4 ] ; ③抑制诱导型一氧化氮合酶( iNOS) 。多项体内外实验的结果已证实MT不但可以直接清除NO和过氧亚硝基(ONOO - ) , 而且可以抑制iNOS的活性。
4. 异丙酚:异丙酚(又名丙泊酚)作为一种常用的静脉麻醉药,其结构上与酚基类自由基清除剂如内源性维生素E和已知的抗氧化剂丁化羟基甲苯有相类似的活性中心,使其在氧化应激中,脂质氧化膜结构和流动性修复及细胞内钙超载等一系列病理生理环节均有阻断作用。异丙酚主要的抗氧化机制是抑制自由基介导的脂质过氧化反应,同时异丙酚良好的脂溶性使其更容易积聚在细胞的脂质双层膜上,从而提高细胞抗氧化能力。动物实验结果证实异丙酚预先和即时给药可以明显抑制肾缺血再灌注损伤,对肾组织产生保护作用,其作用机制认为是通过其抗氧化及拮抗Ca2 + ,增加肾小球和小管细胞的细胞膜及细胞器的稳定来减轻肾组织损伤。
5. 促红细胞生成素( Epo) : Epo是一种调节红细胞生成的细胞因子,重组人促红细胞生成素(rhEPO)已被成功用于治疗肾性贫血及肿瘤等疾病伴发的贫血。最近的研究认为,Epo是一种由缺氧诱导因子(H IF)家族诱导产生的多功能细胞因子超家族成员,对于多种器官都有保护作用。Katori的研究表明Epo在肾I/R模型中能改善肾功能[ 5 ]。易善红通过建立失血性休克大鼠肾损伤模型,发现Epo能通过降低MDA、IL- 6水平,增加SOD水平从而发挥对失血性休克肾损伤的保护作用,但Epo并不能明显减轻肾脏的病理损伤[ 6 ] 。
6. α - 硫辛酸(LA) : LA是α酮戊二酸脱氢酶复合体的辅酶。其在体内以LA和二氢硫辛酸(DHLA) 2种形式存在,它们协同作用并共同组成1种强抗氧化剂,对体内正常生理功能的调节起着十分重要的作用。刘燕等研究发现尾静脉注射LA可明显降低肾缺血再灌注损伤大鼠Scr、MDA和尿NAG酶水平,降低肾皮质细胞凋亡率[ 7 ]。LA可能通过螯合或吸附金属离子,阻止自由基的产生;通过捕捉HO·、次氯酸和单线氧直接清除氧自由基;通过减弱NF -κB和AP - 1的活性,提高巯基的抗氧化性,减轻肾组织损伤。
7. 中药:中药对急性I/R肾损伤的保护作用研究很多,也得到众多实验的证实。其作用机制主要是清除自由基,增强抗氧化酶活性,降低LPO含量,改善线粒体的呼吸功能,调节NO的产生等。徐幼均等研究丹参和三七总皂苷(血栓通注射液的药物成分)对大鼠I/R损伤的作用发现,两者对S0D和GSH - Px有保护作用,对肾功能和组织学改变起保护作用。陈健等通过黄芪注射液对大鼠肾缺血再灌注损伤的影响,发现使用黄芪后肾组织的ET - 1和MDA水平显著下降, SOD显著上升,病理改变轻。其他一些中药,如灯盏花素、天麻、川芎嗪、参附注射液、人参总皂甙等均能对肾I/R损伤起保护作用。
自由基生成增多是肾I/R损伤的主要机制,合理使用抗氧化剂能控制ROS的产生和加快ROS的清除,但目前尚未找到一种确实有效的特异性抗氧化剂,随着更多研究的不断深入,相信会有一种全新的手段用于肾I/R损伤的防治。
参考文献
1 Nath KA, Norby SM. Reactive qxygen species and acute renal failure.Am J Med 2000, 109 (8) : 665 - 678
2 Mark D. Okusa: The inflammatory cascade in acute ischemic renal failure[ J ]. Nephron, 2002, 90: 133 - 138
3 Hochman A, Sternin H, Corodin S, et al. Enhanced oxidative stress and altered antioxidants in brains of bcl? 2 deficientmice[ J ]. Neurochem, 1998, 71 (2) : 741 - 748
4 Escames G, Lopez L C, Ortiz F, et al. Age - dependent lipopolysac charide - induced iNOS exp ression and multiorgan failure in rats:effects ofmelatonin treatment[ J ]. Exp Gerontol, 2006, 41 ( 11) : 1165- 1173
5 KatoriM, Buelow R, Ke B, et al. Heme oxygenase - 1 over - exp ression p rotects rat hearts from cold ischemia / reperfusion injury via an antiapop totic pathway[ J ]. Transp lantation, 2002, 73 (2) : 287 - 292
6 易善红. 人促红细胞生成素对肾脏缺血再灌注的保护作用[ J ]. 免疫学杂志, 2007, 23 (1) : 49 - 51
7 刘燕,夏晓红,苗智慧. α - 硫辛酸对大鼠肾缺血再灌注损伤的影响[ J ]. 中国病理生理杂志, 2007, 23 (9) : 1855 - 1856、1866
来源：医学研究杂志 作者： 喻婷婷 廖蕴华
