自1982 年Moorhead 提出“脂质肾毒性”的概念以来, 高脂血症与肾脏疾病关系得到广泛而深入的研究, 高脂血症既是许多原发或继发性肾脏病的常见临床表现, 其本身又参与肾脏病的发生和发展。许多研究均证实, 高脂血症能够导致肾小球硬化的发生, 加速肾衰竭进程^{[ 1]} , 现就高脂血症在肾小球损伤中的作用机制作一综述。

1 动脉粥样硬化

众所周知, 高脂血症的重要并发症就是动脉粥样硬化, 动脉粥样硬化可导致肾动脉狭窄, 进而引起缺血性肾损伤,在此不再详述。

2 肾小球损伤

临床和实验研究表明, 高脂血症可以导致脂质在肾脏沉积、炎症细胞浸润、肾脏固有细胞增生和损伤、细胞外基质积聚及泡沫细胞形成, 直接或间接地导致肾小球硬化。尤其是低密度脂蛋白( LDL) 和氧化低密度脂蛋白( OX-LDL) 对肾脏的损伤研究最多, 影响也最大。

2.1 脂蛋白的沉积作用   肾小球内皮细胞、上皮细胞和系膜细胞表面都有脂蛋白受体, 脂蛋白通过受体或非受体结合在肾小球内沉积, 这些脂蛋白包括LDL、OX-LDL、Lp( a) 、apo-B100 和apo-E等, 有报道脂质沉积量与肾小球损伤程度相关。脂质直接在肾脏中的沉积, 使ECM中Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原、FN ( 纤维连接蛋白) 的合成增多, 导致肾小球硬化^{[ 2- 3]} 。

2.2 脂质对上皮细胞的影响  肾小球上皮细胞表面有LDL、极低密度脂蛋白( VLDL)受体和脂蛋白相关蛋白, 它们都能与含apoB 和apoE 的脂蛋白结合, 内吞并进行细胞内代谢。实验证明脂质引起的肾脏损害早期既有肾小球上皮细胞损伤。Joles 等^{[ 4]} 研究发现, 高胆固醇血症和高甘油三酯血症诱导肾脏损伤的早期是经由足细胞的损伤, 而不是通过系膜细胞,在足细胞损伤的过程中伴随着小管间质细胞的激活和损伤。具体表现为足细胞上desmin 表达增多( 足细胞在正常情况下很少表达desmin, 但当其损伤时表达增多, 是足细胞损伤的标志物) 和超微结构的变化, 同时肾小球内巨噬细胞数也因胆固醇而明显增多, 并伴有间质肌纤维母细胞的激活。Attia 等^{[ 5]} 通过desmin染色检测发现足细胞的应激损伤, 同时记录到高胆固醇饮食可以剂量依赖性地引起肾脏NO 合成的下降, 这一现象发生于蛋白尿出现之前; 一旦出现蛋白尿时,肾脏过氧化物活性已经升高, 这进一步降低了肾脏可应用的NO, 而所有这些变化都可以被吗多明一个外援性NO 供体所阻止。以上研究说明高胆固醇首先引起肾脏有效NO 下降, 而使足细胞应激损伤, 之后有蛋白尿出现, 此时肾脏过氧化物增高而进一步使NO 降低, 加重肾脏的损伤。肾皮质NO 合成减少, 而不能对抗AngII, 而足细胞上表达的AngII 受体影响了足细胞的功能和结构的变化。

另外, 有研究^{[ 6]}发现高胆固醇血症鼠的肾小球上皮细胞表型发生变化, 表达热休克蛋白47。这是一种应激反应蛋白,不仅与胶原的合成和组装有关, 而且在脏器的硬化、纤维化中起重要作用; 糖尿病肾病患者往往也合并有脂代谢紊乱,糖化LDL 及ox-LDL 可以促进上皮细胞表达热休克蛋白1 ( HSP1) ^{[ 7]} , HSP1 可以通过与纤溶酶原激活物抑制剂1( PAI-1)激动因子结合上调PAI-1 的表达, 促进肾小球硬化的发展。Omasu 等^{[ 8]}实验则通过抑制PAI-1 的表达, 延缓了自发性高胆固醇血症大鼠肾功能的恶化。