[摘要] 目的:探讨和总结近年来关于妊娠期高血压疾病病因学研究进展。方法:对近10 年来国内外相关文献和综述的查阅和总结。结果:妊娠期高血压疾病的病因学研究进展主要集中在免疫、遗传及胎盘滋养细胞因素上,也有氧化应激、瘦素水平等其他新的学说。结论:妊娠期高血压疾病的发生是多因素参与的一个综合结果。

妊娠期高血压疾病( hypertensive disorder complicating pregnancy , HDCP) 是妊娠期特有的疾病。发病率我国为9. 4 % ,国外报道为7 %～12 %^{[1 ]} 。多数病例在妊娠期出现一过性高血压、蛋白尿等症状。该病严重影响母婴健康,是孕产妇和围产儿病率及死亡率的主要原因之一^{[2 ]} 。在过去的一个世纪中,妊娠期高血压疾病的治疗没有发生突破性的进展。从目前的研究状况和取得的一些成果看,妊娠期高血压疾病的发生是多因素参与的一个综合结果。国内外学者通过更深层次的理论研究提出了各种新的学说,这对研究妊娠期高血压疾病的病因及认识本病的病理生理过程具有重要的意义。

1 　免疫学说

妊娠是一种成功的自然半同种异体移植。有赖于母胎间的免疫平衡,平衡一旦失调就可能引起免疫排斥反应,导致病理妊娠。妊娠期高血压疾病与免疫相关的有力证据是螺旋小动脉发育受阻于黏膜段(即胎盘浅着床) ,且螺旋小动脉管壁出现急性粥样硬化病变,另外,患者血管壁上可见明显的免疫球蛋白IgM 和补体C3 沉积。母胎间免疫失衡可能与以下因素有关。

1. 1 　HLA 基因多态性

母胎界面的绒毛外滋养细胞是唯一与母体直接接触的胎源性物质,它与母体免疫细胞接触而不受其攻击。目前认为HLA - G 作为新发现的非经典HLA - I 类分子抗原在妊娠免疫耐受中起重要作用。HLA - G产物主要分布于母胎界面绒毛外细胞滋养细胞,可与N K细胞抑制性受体( KIR) 结合,从而抑制N K细胞对胎儿的杀伤作用。HLA - G还可诱导Th2 型细胞因子产生,使Th1/ Th2 平衡向有利于妊娠的方向偏移。

妊娠早中期胎盘局部免疫排斥反应增强,可以导致血管内皮细胞损伤和功能异常。而后者被认为是引起妊娠期高血压疾病的重要原因。GoldmanWohl^{[3 ]}等认为,多数妊娠期高血压疾病患者HLA -G的表达下降或缺失,导致HLA - G表达缺陷的滋养细胞易受到母体免疫系统的攻击,不能侵入母体螺旋动脉,影响血管重铸,形成胎盘浅着床,使胎盘缺血缺氧。新的研究发现,妊娠期高血压疾病与HLA - G基因多态性有关^{[4 ]} 。

1. 2 　HLA - DR4 基因

妊娠期高血压疾病患者夫妇、母婴HLA - DR4出现频率明显高于正常孕妇,母胎间HLA - DR4 共享亦显著增加^{[5 ]} 。HLA - DR4 在妊娠期高血压疾病发病中的作用可能为:直接作为免疫基因,通过免疫基因产物,影响巨噬细胞呈递抗原,使母胎间抗原呈递及识别功能降低,导致封闭抗体产生不足,最终妊娠期高血压疾病的发生。

1. 3 　细胞和体液免疫异常

正常孕妇细胞免疫趋向于防护增强,表现为Ts数量上升而Th 数量下降。而妊娠期高血压患者Ts数量、功能以及Ts/ Th 比率均明显下降。近来新的研究还发现,正常妊娠免疫以Th2 型免疫反应为优势,通过分泌IL - 4 、IL - 10 表现为防护反应;而在妊娠期高血压疾病患者则为Th1 型免疫反应为主,通过分泌IL - 1 、IL - 2 、TNF 表现为免疫杀伤。即Th1/ Th2 关系失调^{[6 ]} 。

1. 4 　补体活化

研究发现,患者血浆中末端补体复合物( TCC)Sc5b - 9显著增加,产后逐渐下降到正常,且胎盘的蜕膜、绒毛膜、绒毛间质及血管内皮下存在的TCC 明显高于正常,子宫蜕膜部位的淋巴细胞补体相关指标也明显增高^{[6 ]} 。国外学者发现伴有进行性蛋白尿的重度HDCP 患者肾小球毛细血管壁及血管内皮细胞下有大量的C3d 、C4d 、C4pb及S 蛋白的沉积,提出补体系统的激活参与了妊娠期高血压疾病的发病。

2 　遗传学说

已经进行的大量流行病学研究表明,妊娠期高血压疾病是可遗传的,且具有母系遗传倾向。目前认为其遗传规律主要包括常染色体隐性遗传、不完全外显常染色体显性遗传、多基因遗传、致病基因与X 染色体连锁遗传、胚胎发育中基因突变、线粒体遗传等^{[7 ]} 。现多倾向于多基因遗传,这种多基因遗传背景使妊娠期高血压疾病的易患性增加,也增大了病因研究的难度。近年来,许多学者提出了一些易感基因与妊娠期高血压疾病的发病有关,目前发现的易感基因有以下几种。

2. 1 　Fas/ FasL 基因多态性

FasL 或抗Fas 的抗体与靶细胞表面Fas(CD95 ,Apo - 1) 结合,可诱导靶细胞的调亡。Roh等研究发现,孕早期FasL 主要表达在细胞滋养层细胞和绒毛外滋养细胞,孕晚期主要表达于合体滋养层细胞,Fas 主要表达在胎儿血管、退化的绒毛。胎盘滋养细胞表达的FasL 与母体蜕膜部位激活的T淋巴细胞的Fas 结合,使母体T 淋巴细胞凋亡从而维持妊娠的进行。Roh^{[8 ]}提出胎儿血管和滋养细胞表达Fas 过度可能引起滋养细胞凋亡过度,导致妊娠期高血压疾病的发生。

2. 2 　内皮型一氧化氮合酶(eNOS) 基因

许多研究表明NO 产生减少是影响妊娠期高血压疾病病理生理变化的关键因素,NO 合成或释放功能障碍可能是妊娠期高血压疾病发病机理中的主要环节^{[9 ]} 。因此Norma C. Serrano^{[10 ]}等研究发现内皮型一氧化氮合酶基因外显子7 的第894 位点上G- T 的单核苷酸多态性可引起Glu298Asp 的置换,Asp298 等位基因的纯合子产生低水平的NO ,从而使患妊娠期高血压疾病的危险性增高。

2. 3 　肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统基因

肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统的基因被认为是重要候选基因。血管紧张素原(AGT) 基因:Sébastien Lévesque 等认为^{[11 ]}AGT 基因T174M 突变与妊娠期高血压疾病密切相关,单体型分析表明:A - Met - Thr 单体型患妊娠期高血压疾病的危险性增高2. 1 倍。血管紧张素转化酶(ACE) 基因:在第16 内含子中有一段287bp 的插入/ 缺失( I/ D) ,并且该基因DD 纯合子的血清ACE 活性增高, ID 杂合子次之, Ⅱ纯合子最低; 血管紧张素Ⅱ1 型受体(AT1R) 基因:AT1R3 , - U TR1166 位点A 被G 替换时,产生一个限制性内切酶的酶切位点,分出了三种基因型(AA 型、AC 型、CC 型) 。Nalogowska -Glosnicka 等研究发现^{[12 ]} , AT1R 基因1166 位点CC 基因型频率和C 等位基因频率在妊娠期高血压疾病组明显高于对照组。其中,CC 型发展成为妊娠期高血压疾病的危险性增加了2. 74 倍。但国外关于该基因的研究结论并不一致。