【摘要】　免疫抑制剂的应用使得移植肾短期存活明显改善,免疫抑制剂的肾毒性(如钙调免疫抑制剂)仍然是制约移植肾长期存活的重要因素。近年来出现新型免疫移植剂如雷帕霉素、FTY720等,及新型免疫抑制方案如低剂量、无激素及无钙调免疫抑制方案等使得移植肾的长期存活成为可能。本文就免疫抑制剂在肾移植中的应用进展作一概述。

肾移植作为慢性肾功能衰竭患者最理想的肾脏替代疗法,其长期生存情况仍然很不乐观。为提高生存率,一方面发掘现有免疫抑制剂的潜力,合理应用以提高疗效,减少不良反应;另一方面许多作用更强、不良反应更少或更特异的免疫抑制剂应用于临床。现对近年来免疫抑制剂的新进展进行探讨。

1　常用免疫抑制剂

1.1　钙调节免疫抑制剂　包括环孢素A (CSA)和他克莫司( FK506) ,钙调节免疫抑制剂是目前肾移植免疫抑制剂联合用药中的核心药物之一,各个移植中心方案各异,但其基本原则强调个体化治疗。目前钙调节免疫抑制剂的应用主要是减少不良反应,包括小剂量钙调节免疫抑制剂与其他药物联合如霉酚酸酯(MMF) ,同时强调对该类药物浓度的监测,特别是2小时浓度检测可以较好地评价患者的暴露剂量,减少患者细胞性排斥发生率,同时在不增加排斥风险的前提下,最大限度地减少肾脏毒性,提高患者的长期存活。FK506能特异性地抑制T细胞的活化,其抑制淋巴细胞活性的效力比CSA强10～100倍^{[ 1, 2 ]} ,同时还具有对B 细胞的抑制作用,对体液因素参与的排斥作用有一定的疗效。因此,FK506可降低急性排斥反应发生及难治性排斥反应的发生,提高患者及移植肾的早期存活率^{[ 3 ]} 。

1.2　MMF　是抗真菌抗生素霉酚酸(MPA)的22已基酯类衍生物,对真核细胞从头合成鸟嘌呤的关键酶2次黄嘌呤核苷脱氢酶( IMPDH)具有高度特异的抑制作用,能够强效抑制T、B淋巴细胞增殖,也可抑制淋巴细胞活化抗原CD28、CD154的表达,从而诱导凋亡发生。MMF由于其使用简单,无器官毒性和心血管危险,在临床中广泛替代硫唑嘌呤(AZA) 。器官分配联合网(UN2OS) 2003年对1995～1998年19246例尸体肾移植长期存活率与时间的多变量分析报告中发现: FK506 +骁悉和CSA +骁悉方案较CSA +AZA方案能够显著提高受者和移植肾远期存活率^{[ 4 ]} 。MMF的爬行肌酐研究发现应用MMF并停用CSA后可以明显改善肾功能而不增加排斥发生 。^{[ 5 ]}

1.3　AZA　为巯嘌呤的衍生物,作用机制与巯嘌呤相同,有嘌呤拮抗作用,阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞而产生免疫抑制作用。对T淋巴细胞作用强。目前在CSA、FK506、MMF大量应用的情况下,AZA已经较少应用,但是,如应用MMF出现顽固性胃肠道反应时,可以考虑用AZA替代治疗。别嘌醇能抑制作用于AZA的黄嘌呤氧化酶,故一定要与别嘌醇合用时应减至原剂量的25%～50% ,并更严密监测血常规。

1.4　糖皮质激素　糖皮质激素为糖皮质激素受体活化剂,大剂量时有非受体依赖的作用。糖皮质激素可通过弥散进入靶细胞,与其受体结合,形成类固醇2受体复合物,被激活的类固醇2受体复合物作为基因转录的激活因子,以二聚体的形式与DNA上特异序列相结合,发挥其基因转录调控作用,其靶点为激活蛋白21 (AP21)或NF2κB^{[ 6 ]} 。目前对于肾移植后激素是否要撤除或回避,国际上仍无明确定论,但如并发白内障、青光眼、溃疡等,应注意减量及撤药。迄今为止,每个移植中心对于激素的应用方案各有不同。

1.5　常见的生物免疫抑制剂　该类免疫抑制剂多为蛋白类免疫抑制剂,如多克隆抗胸腺细胞球蛋白。该类免疫抑制剂一般不作为常规使用,目前多用于免疫诱导及免疫排斥的逆转治疗。Jordan SC等^{[ 7 ]}对42例高敏患者的研究表明:静脉注射免疫球蛋白不仅可以降低人类白细胞抗原(HLA)抗体水平,而且可以治疗术后发生的急性排斥反应,使2年后的移植物存活率达9713%。