2　新型免疫抑制剂

2.1　化学免疫抑制剂

2.1.1　雷帕霉素靶分子(MTOR ) 　抑制剂雷帕霉素(Rapa)是大环内酯类新型免疫抑制剂,抑制Ca2 +依赖性和Ca2 +非依赖性T、B淋巴细胞增殖活化,不结合钙调节磷酸酶,避免了钙节调节磷酸酶抑制剂的肾毒性^{[ 8 ]} ,主要不良反应包括高脂血症、血小板减少和伤口愈合延迟。目前认为西罗莫司最好是在肾功能稳定和手术创伤愈合后作为FK506或CSA的代替物使用,这样既能够减轻钙神经素抑制剂产生的肾毒性,又可以避免西罗莫司导致的移植物起效延迟时间加长和创伤修复受阻。Wilczek HE等^{[ 9 ]}曾报道Rapa在多个肾移植中心的研究结论, Rapa没有钙调节磷酸酶抑制剂常见的毒副作用,具有高效防治排斥反应的作用,能够延长受体/移植肾存活率,受者无肿瘤发生,不增加巨细胞病毒感染危险性。同时也有研究^{[ 10 ]}表明Rapa具有抑制细胞增生、诱导细胞凋亡的作用,在肿瘤疾病治疗上有其独特的优点, 2005年新英格兰杂志对出现皮肤kaposi肉瘤15 例患者切换Rapa 3 月肿瘤消失的成功报道^{[ 11 ]} 。

2.1.2　FTY720 　FTY720源自嗜热菌杀酵母素,为真菌衍生的鞘氨醇类似物。FTY720在磷酸化后可与淋巴细胞表面的鞘氨醇21———磷酸受体结合,能够促进淋巴细胞转向次级淋巴组织,抑制淋巴细胞在移植物聚集,具有免疫调节功能,是目前研究较多的新型免疫抑制剂^{[ 12 ]} 。FTY720的不良反应轻,首剂应用后可出现可逆性心动过缓,当与其他药物特别是全身性麻醉剂和β2受体阻滞剂联用时可能导致心脏骤停^{[ 13 ]} 。LamontagneK等发现单独使用FTY720就可以抑制移植物和肿瘤的血管化^{[ 14 ]} , Brinkmann V 等研究表明小剂量( 011 ～015 mg/kg) FTY720与亚剂量的CSA 合用即可抑制移植物血管病变的发生,而移植物血管病变是导致后期移植物功能丧失的重要原因,这也为减少慢性移植肾失功发生提供了一个可努力的研究方向。

2.1.3　双氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂(来氟米特,LEF)双氢乳清酸酯脱氢酶是嘧啶合成的关键酶,LEF已证实对类风湿关节炎有效^{[ 15 ]} , Hadinger KL 等^{[ 16 ]}临床实验表明,LEF转换治疗后6个月,患者肾功能稳定,未发生急性排斥,且存活率达100%,移植肾的存活率达91%。其活性代谢产物A1771726,修饰后为FK778,目前已快进入肾移植Ⅲ期临床试验阶段。FK778可以抑制多瘤病毒,胃肠道不良反应较MMF低,其非免疫毒性主要为贫血。

2.1.4　长效FK506 (MR4 ) 　MR4 作为一种改良的FK506,目前已经进入临床Ⅲ期试验, 其作用原理和FK506类似,长效控释的目的是通过1天服用1次的简化程序来提高患者的依从性,其不良反应FK506类似,但目前仍在临床总结阶段。

2.1.5 　CP2690550 　CP2690550 是蛋白酪氨酸激酶(JAK3)的抑制剂,目前已经进入临床Ⅱ期试验, JAK3相关的细胞因子受体γ链,参与许多细胞因子受体,白介素22、4、7、9、15和21等信号传导,而CP2690550便可以通过抑制JAK3来达到免疫抑制的目的。其不良反应为贫血,可能为抑制JAK2的活性,后者协同促红细胞生成素( EPO)参与造血^{[ 17, 18 ]} 。

2.1.6　布列奎钠(B requinar钠盐,BQR) 　BQR具有广泛抗肿瘤活性和水溶性,在1986、1988和1990年分别进行了用于治疗肿瘤、银屑病、风湿性关节炎的I期临床研究。近年来发现BQR 还是一种高效的免疫抑制剂,其作用机制与CSA、FK506不同,作用于细胞生物代谢,对异种移植排斥反应和加速性排斥反应有很好的抑制效果,故日益受到重视。BQR能抑制嘧啶从头生物合成的关键酶2DHODase,使核苷酸的前体尿嘧啶三磷酸和胞嘧啶三磷酸缺乏,嘧啶从头生物合成途径被抑制^{[ 1 ]} ,研究表明^{[ 19 ]}BQR能抑制IL26引发的B细胞向分泌IgM的浆细胞分化,对BQR的早期临床研究也表明它能提高移植物和受者的存活率。血小板减少症是其主要的不良反应,并且是剂量依赖的^{[ 20 ]} 。

2.1.7　脱氧精胍素　脱氧精胍素是抗肿瘤抗生素Spergualin合成的类似物,为孢子菌培养液分离出的半合成脱氧衍生物。主要通过抑制T细胞增殖、分化,为效应性细胞毒T细胞,减少CD4和CD8细胞IL22R的表达。还可通过干扰核转录因子NFKB而抑制B细胞成熟。临床实验表明脱氧精胍素在诱导治疗、肾移植急性排斥反应和激素抵抗排斥反应的拯救性治疗中效果令人满意。脱氧精胍素常见的不良反应是骨髓抑制和胃肠道功能紊乱^{[ 1 ]} 。

2.1.8　活化维生素D　是一种有效的免疫调节剂,主要作用于T淋巴细胞和抗原提呈细胞。活化的维生素D对于T淋巴细胞,其免疫抑制机制类似于钙调磷酸酶抑制剂(CN I) ,即作用于活化的早期,抑制细胞周期由G0期向G1期的转化。作用于钙调节磷酸酶调控途径的下游,抑制活化T细胞的核因子(NF2AT)与其相应受体的偶联,进而抑制IL22基因的转录。活化的维生素D与CSA及FK506具有协同作用,与麦考酚酸酯及嘧啶合成抑制剂轻度协同。由于对骨及钙代谢的影响,限制了活化维生素D在临床中的应用^{[ 21 ]} 。

2.1.9　其他化学小分子相关药物　生物信号传递的许多关键步骤均能作为小分子药物的靶点,从而形成新药物,小分子药物的潜在靶点包括神经钙蛋白、酪氨酸激酶、蛋白激酶C、MAP激酶如Jun2N末端激酶、磷酸次黄嘌呤核苷酸激酶3和趋化因子受体等。目前国外进行的临床验证蛋白激酶C抑制剂(AEB2071) ,它能通过阻滞蛋白激酶C的信号抑制T淋巴细胞的早期活化,不同于一般的CN I,在2006年波士顿世界移植大会上首次公开前期研究结果,以及CP2690550等都属于新型免疫抑制剂,相信不久的将来会有令人鼓舞的结果。

2.2　生物相关新型免疫抑制剂

2.2.1　抗CD25单克隆抗体(CD25单抗) 　CD25单抗通过竞争性结合IL22受体,阻止IL22引发的细胞活化信号的胞内传导,明显降低肾移植后急性排斥反应的发生率,减少激素、CSA的用量,降低感染及移植肾功能延迟恢复的发生率。目前使用较多的如达珠单抗(赛尼哌)和巴利昔单抗(舒莱) ,广泛用于轻至中度急性排斥反应危险因素肾移植受者的诱导治疗。研究认为只有活化T细胞表达CD25,因为抗CD25抗体只清除部分T淋巴细胞,抗CD25单抗与神经钙蛋白抑制剂联用时,可以减少约1 /3 的排斥反应, 且毒性低^{[ 22 ]} 。抗CD25单抗与CN I类免疫抑制剂联合应用时,具有双重阻断IL22介导的免疫效应,并呈一定的协同作用,可能成为临床肾移植免疫抑制剂应用中的一种首选方案^{[ 23 ]} 。

2.2.2　LEA29Y　LEA29Y是第二代细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA4)免疫球蛋白,其Fc段可与CT2LA4 (与CD80和CD68结合)结合,降低IL22R 的表达和IL22等细胞因子的生成,同时诱导Th1、Th2型细胞的分化偏移,诱导树突状细胞介导的免疫耐受,从而发挥其特异性的免疫抑制作用。目前已进入临床Ⅲ期验证阶段。先前的临床研究结果表明: LEA29Y预防排斥反应效果与CSA相似,长期使用非清除性免疫抑制剂能减少对毒性的小分子免疫抑制药物的依赖。也有研究发现: LEA29Y与CSA相比,并不能减少急性排斥反应,但能减少慢性移植肾肾病(CAN)的发生^{[ 24 ]} 。最近发表的文献^{[ 25 ]}表明: LEA29Y并不能诱导体内调节性T细胞的扩增,提示LEA29Y应该在受者能够接受的范围内长期维持治疗。

2.2.3　OKT3　OKT3是一种抗CD3单抗,它不仅能阻断T细胞识别抗原,抑制由抗原引起的T细胞激活、增殖和杀伤作用,还可破坏已建立的T细胞系的功能,阻断细胞介导的细胞毒作用, 逆转耐类固醇性排斥反应^{[ 26 ]} , CD3单抗与T细胞受体2CD3复合物结合,在清除和改变T细胞功能之前会触发大量的细胞因子释放,体内可产生针对抗2CD3 的中和抗体,导致效应下降。

2.2.4　抗白细胞功能相关抗原1 抗体( anti2Leukocyte function associated antigen21, LFA21) 　LFA21 可以通过调节白细胞的定向黏附和游走稳定MHC2TCR免疫复合物及参与协同刺激信号传导等环节,参与免疫反应。其单抗Efalizumab能够阻断LFA12ICAM的结合,从而抑制T淋巴细胞的活化。目前该药已经在临床Ⅱ期验证中,Vincenti F等^{[ 27 ]}随机将38例接受肾移植的患者,每例每周皮下注射015 mg/kg或者2 mg/kg的依法利珠单抗( Efalizumab) ,共计12周,同时给予全剂量CSA+ 骁悉+ 激素或半剂量CSA + Rapa + 激素抗排异治疗,在肾移植后6个月,患者存活率为97% ,移植肾存活率为95% , 临床病理证实为急性排异发生率为11% ,但在使用大剂量Efalizumab (2 mg/kg)的10例患者中有1例出现淋巴细胞增殖性疾病,结果不尽人意。该研究小组认为今后还有必要对该药的临床疗效作进一步的验证。

2.2.5　针对CD52 的人源化单克隆抗体( anti2CD52MoAb, Campath21H) 　它能与B细胞和T细胞、大多数单核细胞、巨噬细胞,NK细胞等免疫细胞结合,导致细胞溶解和清除, 1986年Calne等首次将其运用到临床,Knechtle SJ 等^{[ 28 ]} 用低剂量( 20 mg) 的抗CD52 单抗(Campath21H)分别在手术当天及术后第1 天使用,发现31例接受治疗的患者至今仍有29例肾功能正常,临床疗效较好。目前该药仍在临床验证中,不良反应有:轻度细胞因子释放综合征,中性粒细胞减少,贫血,特发性全血细胞减少症,自身免疫性血小板减少症,甲状腺疾病。

2.2.6　其他新型的生物免疫抑制剂　其中大部分为单抗类免疫抑制剂,如抗CD20单抗,它是CD20膜蛋白结合的嵌合性单抗,能和B细胞表面的CD20结合,导致B细胞溶解,目前在肾移植后淋巴细胞增殖性疾病中运用较多,疗效显著^{[ 29 ]} 。大部分单抗类的免疫抑制剂都处在临床验证阶段,有些疗效还尚不明确,达到移植界预期的特异性免疫耐受形成并减少慢性移植肾损伤的目标尚需努力。