高脂血症在肾小球损伤中的作用机制研究进展

www.yongyao.net　　2009-7-28 11:08:12　　来源：　　责任编辑：

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2.3 脂质导致系膜细胞增殖和系膜外基质聚积病理观察证明, 系膜细胞增生和系膜基质的增多, 是肾小球硬化的主要组成成分。肾小球系膜细胞是反应活跃的肾小球固有细胞。多种损伤因子和有害物质均可促进系膜细胞增生, 包括免疫复合物、多种细胞因子、生物活性脂、LDL 及基质成分等。巨噬细胞的浸润是所有炎性、非炎性肾脏损伤的重要特点, 它与肾脏组织学损害( 如间质纤维化、新月体形成等) 、蛋白尿程度、肾功能减退密切相关。在肾脏疾病过程中, 肾小球巨噬细胞的浸润先于系膜区细胞增殖及肾小球硬化。有动物实验证实, 肾小球浸润的巨噬细胞可促进肾小球系膜细胞增殖^{[ 9- 10]} ; 而体外细胞实验显示, 低密度巨噬细胞上清液可促进肾小球系膜细胞增殖, 高密度巨噬细胞上清液则抑制系膜细胞增殖。脂质代谢紊乱本身又是肾损害的重要加重因素, 特别是LDL、VLDL及它们的修饰化产物都具有很强的肾损害作用^{[ 11]}。近年来的研究表明, OX-LDL不仅可直接刺激系膜细胞分泌细胞因子、细胞外基质, 促进巨噬细胞的浸润,而且还可诱导巨噬细胞活化, 使其成为泡沫细胞, 表达单核细胞趋化蛋白- 1(MCP-1) 、白介素- l( IL-1) 等炎症因子, 进一步加重肾脏损害, 另外OX-LDL 有很强的细胞毒性作用, 被其清除性受体识别摄取, 不受细胞内胆固醇水平的调节。TGF-β1 作为肾小球系膜细胞(HGMC) 分泌的细胞因子具有促进细胞的肥大, 增加系膜细胞外基质的产生, 通过增加基质降解酶抑制物活性抑制基质降解酶合成,而减少细胞外基质的降解的生物功能, 被认为是肾脏损伤中的关键性介质^[12]。有研究证实肾皮质TGF-β1 mRNA 与TC、LDL、Ⅳ型胶原呈显著正相关^[13]。李萍等^{[ 14]}研究发现OX-LDL 以时间和浓度依赖的方式增加LOX-1 mRNA( 血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1) 和蛋白表达的同时, 也以时间和浓度依赖的方式增加细胞内TGF-β1 mRNA 表达和培养液中TGF-β1 蛋白的含量, 证实OX-LDL 通过激活LOX-1调节肾小球系膜细胞(HGMC) TGF-β1 基因表达、蛋白合成与分泌。他们还发现该现象可以被LOX-1 阻滞性抗体JTX92 抑制, 从基因和蛋白水平上证实, 在HGMC上LOX-1 介导OX-LDL 的摄取。Daghini等^{[ 15]} 发现, 通过调节LDL 受体而进行的细胞内的脂质运输在肾功能失调中起重要的作用, 他们进行了细胞因子能否影响LDL 受体的表达, 对于系膜细胞的脂质介导的肾损伤研究, 发现TNF-$、TGF-β、血小板衍生生长因子( PDGF) 和IL-1β不能刺激系膜细胞增殖, 但能明显增加LDL 受体mRNA 表达, 并增加LDL 受体启动子活性; 同时发现随着LDL 受体mRNA 表达增加, LDL 的黏合作用增加;以上4 种细胞因子都可以通过酪氨酸激酶转导途径上调LDL 受体表达; 同时TGF-β还包括丝氨酸- 苏氨酸激酶途径和G 蛋白通路; 而IL-1β还包括钙调蛋白、丝氨酸- 苏氨酸激酶途径和PKC 通路来上调LDL 受体的表达。研究认为, 以上4 种细胞因子可以通过不依赖有丝分裂途径来增加LDL 受体的表达, 这个过程促进了系膜细胞脂质的沉积和泡沫细胞的形成。

2.4 脂质对内皮细胞的影响内皮细胞表面有LDL、VLDL、LDL 受体相关蛋白LRP 和g-p330 受体, 进入内皮下的LDL可以被动脉壁中内皮细胞、系膜细胞、巨噬细胞产生的氧自由基所氧化修饰, 形成OX-LDL。OX-LDL 和Lp( a) 对内皮细胞作用主要通过( 1) 增加TX-A2 和内皮素生成, 影响血管收缩和舒张, 使球内压力升高, 内皮细胞进一步受损释放细胞因子, 促进系膜细胞增殖、肾小球硬化;

( 2) OX-LDL 和OX-LP( a) 刺激内皮细胞产生超氧阴离子介导细胞凋亡。黄嘌呤氧化酶( XO) 是超氧阴离子来源之一, 它本身还能影响内皮细胞功能, 改变肾脏血流动力学^{[ 16]} ; ( 3) 脂蛋白刺激内皮细胞表达合成PDGF、黏附分子、ICAM、VCAM和巨噬细胞趋化因子- 1, Kamanna 等^{[ 17]}研究发现, OX-LDL 可以刺激单核细胞黏附到内皮细胞而介导单核细胞的渗入; 而修饰的LDL 还可以抑制已进入内皮下分化为巨噬细胞的活性, 这个过程介导了血液中单核细胞进入内皮下和系膜区; OX-LDL 被巨噬细胞大量吞噬后, 一方面会导致巨噬细胞胞浆内大量胆固醇的聚集, 并进一步凋亡形成泡沫细胞, 另一方面又会导致血循环中的单核细胞会向内皮表面黏附, 并不断向内皮下趋化, 并在内皮下分化成常驻的巨噬细胞; ( 4) 干扰NO 合成和直接灭活。Smirnova 等^{[ 18]} 研究发现, 高脂饮食可以引起肾脏NO 减少, 而NO 减少可以导致内皮细胞血凝素样氧化低密度脂蛋白受体- 1 ( LOX-1) 表达增加, LOX-1 可以特异性的结合OX-LDL, 并诱导单核巨噬细胞黏附到内皮细胞, 使内皮细胞内脂质积聚, 最终形成泡沫细胞; OXLDL具有直接的内皮细胞毒性使NO 分泌减少^{[ 19- 20]} 。而NO 是内皮舒张因子, 可以调节血管的张力, NO 减少血管自身稳定性受到影响而产生损伤, 使肾血流量、肾小球滤过率和超率系数降低而肾小球毛细血管压升高, 加速肾小球硬化; NO 还能抑制单核细胞黏附于内皮细胞, 并且能抑制血管间黏附分子( VCAM-1) 和单核细胞趋化蛋白- 1(MCP-1) 的表达, 其减少促进了单核细胞与内皮细胞的黏附, 最终导致肾小球出球小动脉收缩, 球内压升高, 肾脏局部血流动力学改变, 促进肾小球硬化。

综上所述, 高脂血症通过脂质本身及各种炎症、非炎症因子从不同角度造成肾小球损伤, 不同的肾脏疾病又会出现不同脂质成分异常, 因此高脂血症肾损伤的机制较为复杂, 还有很多需要我们去研究, 以指导临床治疗及研发新药,使更多的患者从降脂治疗中获益。

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