子宫内膜异位症( endometriosis, EMs) 是女性生殖系统的常见疾病, 在生育年龄的女性中有10%～15%的发病率^[1]。目前出现许多新的治疗手段, 抑制子宫内膜异位症的发生、发展和复发。

1 手术治疗

如果EMs 出现盆腔包块、不育或盆腔疼痛经药物治疗无效, 应考虑手术治疗。手术能够切除病灶、分离粘连、恢复盆腔结构, 从而达到缓解症状、促进生育、减少复发的目的, 是各期子宫内膜内膜异位症的基本治疗手段。

EMs 手术根据手术范围不同, 分为保守性手术、半保守性手术和根治性手术。尽管EMs 根治性手术能够彻底去除异位内膜和雌激素的来源, 但仍有术后病灶或症状复发的报道, 同时根治性手术导致的绝经症状影响患者的生活质量, 因此目前主要采取保守性手术方式。近年报道^[2],在分离腹腔粘连后进行子宫悬吊术可以避免术后粘连, 减轻腹痛和提高妊娠率。对于盆腔痛严重的患者, 还可行子宫神经切断术或骶前神经切断术。

术后用药的主要目的是: ( 1) 巩固手术效果, 抑制病情发展( 如肉眼未见的微小病灶) 。( 2) 预防复发。( 3) 不孕者, 促排卵、助孕。单独应用手术治疗后的复发率与术后加用药物治疗相比在各个研究结果中均较高。这主要是由于一些小病灶在腹腔镜下会被漏掉, 而在轻到中度的EMs患者中也有许多人有深部病灶无法在术中发现。同时, 患者自身EMs 发病的免疫、内分泌等内在病因不能因手术而去除, 因此术后需要药物治疗以降低复发, 促进妊娠。

术前用药适用于: ( 1) 控制症状, 为彻底手术或再次手术做准备, 如复发患者再次手术前。( 2) 解决生育要求。( 3) 对于重度的、少见部位的病灶( 如会阴、宫骶韧带结节、肺、支气管、泌尿系统) 、病理诊断困难者。有研究表明^[3], 术前应用药物治疗术后复发率升高, 可能与药物治疗后病灶缩小, 术中易遗漏或导致病灶对药物不敏感有关, 因此, 不推荐术前用药。

2 药物治疗

2.1 促性腺激素释放激素( gonadotropin releasing hormone, GnRH) 类似物

GnRH 类似物包括GnRH 激动剂( gonadotropinreleasing hormone agonist, GnRHa) 和GnRH 拮抗剂
( gonadotropin releasing hormone antagonist, GnRHA) 。GnRH 为10 肽化合物, 人工合成的GnRHa 改变了6 位和10 位氨基酸的结构, 这种结构减慢了肽的降解, 延长半衰期1～6h, 受体结合力增强至正常的100～200 倍。GnRHa 初始可刺激垂体, 增加促性腺激素的储存量, 使更多的储存促性腺激素释放出来, 因而在用药前3 周内会出现病情加重的现象。持续给予GnRHa, 可消耗垂体上GnRH 受体数量, 从而抑制促性腺激素的分泌, 即降调节作用, 又称垂体脱敏作用。在此过程中, 排卵受到抑制, 雌激素水平降低,出现药物性闭经。近年来研究发现^[4、5、6], GnRHa 不仅通过降低雌激素直接抑制异位内膜的生长, 还可通过调节细胞因子、受体水平、芳香化酶等作用达到治疗效果。

GnRHa 对EMs 的近期疗效已经得到公认, 能够显著改善痛经、慢性盆腔痛经和性交痛等症状, 缩小病灶、降低手术后复发并提高治疗后的妊娠率, 现已成为一线治疗方案。主要的副作用是雌激素水平低下, 短期副作用为绝经综合征, 如潮热、阴道干涩、性欲低下、情绪不稳定。长期使用出现骨矿物质密度( bone mineral density, BMD) 降低, 因此限制了GnRH 激动剂的长期使用, 单独用药的一般疗程为6 个月。

近年来很多研究致力于在不降低治疗效果的前提下, 减少GnRHa 的副作用, 从而延长疗程。反减疗法
( draw- back therapy) 通过调整GnRHa 的用量, 在不添加其他药物的情况下减轻低雌激素副作用的产生。通常是先用全量使垂体完全脱敏, 再用半量治疗, 使患者雌二醇( E2)水平保持在30pg/ml, 既达到了治疗效果, 又可减少钙的丢失。如: 达菲林( 曲普瑞林, tryptorelin) 第1 个月3.75mg 肌注, 此后5 个月每月1.875mg 肌注。

反向添加疗法已经成为目前主流的治疗方式。一般认为, 由于GnRHa 导致的骨质流失多发生在用药3 个月以后, 因此在用药3 个月后开始反向添加疗法比较适宜。反向添加疗法应随GnRHa 一起使用, 不会因雌激素水平增高而影响疗效, 并能有效缓解绝经综合征, 改善患者生活质量。反向添加疗法可以使用单剂孕激素、孕激素加二磷酸盐、孕激素加雌激素或雌- 孕- 雄激素( 替勃龙) 。

GnRHA 用一个非天然D- 氨基酸替代4~6 位氨基酸, 它们与GnRH 受体有高度亲和力且与受体竞争性结合, 这种作用取决于内源性GnRH 与外源性GnRH 的平衡, 因此GnRHA 药理学作用的发挥与其使用剂量密切相关^[7]。GnRHA 加速了与受体的结合速度, 能直接、快速抑制垂体- 性腺轴, 不需经过最初的垂体刺激阶段, 数小时内即可引起促性腺激素分泌的下降, 在停药后2～4d 垂体功能即可恢复[8]。目前较理想的药物有cetrorelix、ganirelix, 已进入临床三期试验。