2.2 传统的治疗药物
雄激素类药物的代表为达那唑, 通过抑制下丘脑- 垂体- 卵巢轴导致血清内高雄激素和低雌激素, 形成闭经, 能够明显改善非手术患者和术后患者的盆腔疼痛。与GnRHa 相比, 达那唑的耐受性较差, 患者因此而被迫停药的比例要高得多。副作用包括体重增加、水肿、肌痛、痤疮、油性皮肤和多毛症。达那唑近年的应用已经减少, 疗程不能超过6 个月。有肝脏疾病和高血脂症者禁用达那唑。
孕激素的使用历史已经超过40 年, 其作用原理在于抑制下丘脑- 垂体- 卵巢轴, 从而抑制排卵、降低血清雌激素水平。并可直接作用于在位内膜和异位内膜病灶, 导致蜕膜化和萎缩。孕激素可以通过不同方式给药, 口服、注射、经皮和宫内节育器, 都可以取得良好的效果。孕激素可以减轻大约90%的内膜异位症患者的疼痛症状。对于术后的患者, 孕激素能够降低疼痛复发的可能性和延长术后无症状期。
在临床上应用广泛的孕激素拮抗剂是孕三烯酮( 内美通) , 通过诱导孕酮对子宫内膜细胞的撤退作用, 增强细胞的溶酶体降解。治疗剂量为2.5～10mg/周。可采用1 次/周、2 次/周、3 次/周等多种用法口服, 连用6 个月。米非司酮是另一种常见的孕激素拮抗剂, 长期低剂量米非司酮( 10～50mg/d, 连用3～6 个月) 被认为是治疗EMs 安全有效的方法, 且无明显的副作用, 关于用药最适剂量及远期不良后果等有待进一步临床试验和观察。
2.3 新的治疗方法
新的治疗方法包括芳香酶抑制剂, 选择性雌激素受体调节剂( selective estrogen receptor modulators, SERMs) ,选择性孕激素受体调节剂( selective progesterone receptomodmlators, SPRMs) , 抗血管生成治疗, 选择性环氧化酶COX- 2 抑制剂治疗等。
芳香酶P450 是雌激素合成的关键酶, 催化雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化。正常子宫内膜的芳香酶活性水平非常低, 无法检测到, 而EMs 患者的在位和异位内膜中有非常高的水平[10]。芳香酶抑制剂针对这种酶减少局部雌激素合成, 因而抑制异位内膜种植灶的生长, 但同时会抑制卵巢产生雌激素, 需要同时使用反向添加疗法来保护骨质。目前常用的芳香化酶抑制剂为非类固醇类芳香化酶抑制剂, 具有高度的选择性, 不影响肾上腺皮质激素的产生, 以阿那曲唑( anastrozole) 和来曲唑( letrozole) 为代表。阿那曲唑1mg/d 口服, 共6 个月对绝经后或根治术后复发患者有很好的疗效[11]。除口服外, 芳香化酶抑制剂也可采用阴道给药的方式。阿那曲唑0.25mg/d 阴道给药6 个月对直肠阴道子宫内膜异位症患者的痛经有很好的治疗作用[12]。芳香化酶抑制剂是很有前景的治疗EMs 药物, 对绝经前后患者均有效, 对GnRHa 等常规治疗失败者也可以获得良好效果。目前, 芳香化酶抑制剂仅被美国FDA 批准用于绝经后乳癌的治疗, 在绝经前异位症患者的治疗以及治疗后复发和对妊娠的影响作用, 还有待进一步研究。
雷洛昔芬(Raloxifene) 是非甾体的SERM, 具有选择性组织依赖活性, 对于骨组织发挥雌激素促进活性, 抑制骨转换率, 增加骨密度; 对于子宫内膜则作为雌激素拮抗剂, 不改变子宫内膜厚度, 不增加阴道出血的发生率, 被FDA 批准用于绝经后妇女骨质疏松的预防和治疗。用雷洛昔芬治疗雌激素诱导的鼠EMs 模型[13], 7～14d 后腹腔异位灶的重量和体积都明显减少。雷洛昔芬的副作用主要是潮热和下肢痉挛, 严重者有静脉血栓栓塞。
SPRM对子宫的作用与孕激素受体- A/孕激素受体- B( PR- A/PR- B) 比值和用药剂量有关, 在对健康人群研究发现[14], Asoprisnil 对月经周期的延长作用与剂量相关。用药可以升高黄体生成素( luteinizing hormone, LH) 水平, 但E2水平无明显降低。DeManno 等[15]报道Asoprisnil( J867) 和其代谢物J912 具有显著受体选择性, 在家兔的子宫内膜发挥部分拮抗孕激素作用, 可直接导致闭经和子宫内膜萎缩, 无雌激素过低及骨质疏松等副作用。研究显示[14], 不同剂量的Asoprisnil ( 包括5mg/d, 10mg/d, 25mg/d) 能显著减轻EMs 的疼痛症状, 由于其致子宫出血的作用有剂量依赖性, 临床应用最小剂量为5mg/d。SPRM主要的副作用有头痛、腹痛、恶心、眩晕和子宫出血。
抗血管生成治疗: 异位内膜的种植与生长需要血管的生成, 已有研究证实在EMs 患者的腹腔液中存在大量促进血管生成的细胞因子及其受体, 如碱性纤维细胞生长因子( basic fibroblast grovowth factor, bFGF) 、表皮生长因子( epidermal growth factor, EGF) 、血小板衍生生长因子( platelet derive growth factor, PDGF) 、转化生长因子- β( transfor ming growth factor β, TGF - β) 、白细胞介素- 8( interleukin- 8, IL- 8) 、肿瘤坏死因子- α ( tumor necrosisfactor - α, TNF - α) 以及血管内皮生长因子( rascularendothelial growth factor, VEGF) 等, 抑制血管的生成成为治疗EMs 的一条新的途径。VEGF 抗体通过抑制VEGF 破坏为EMs 提供血运的新生血管系统, Nap 等[16] 证实, 在EMs 裸鼠体内应用VEGF 抗体可明显抑制其体内种植物的生长。其他一些具有抗血管生成作用的药物包括TNP-470、血管抑素和内皮生长抑素, 目前也都处于动物模型的研究中。
选择性环氧化酶- 2 抑制剂: 环氧化酶( cyclooxygenase, COX) 参与前列腺素( prostaglandin, PGE2)和PGF2 的合成。在EMs 的研究中发现异位病灶的COX- 2表达明显高于在位内膜。传统治疗疼痛症状的非甾体类抗炎药具有非选择性的COX 抑制作用, 产生胃肠道的刺激和肾脏损伤的副作用。近来Efstathiou 等[17]通过实验发现,消炎痛、萘普生、舒林酸、布洛芬和罗非考昔(Rofecoxib) 可明显抑制EMs 鼠模型内膜异位种植, 其中罗非考昔是新一代选择性COX- 2 抑制剂, 预防病灶形成最为有效, 但对已经形成的种植灶治疗作用欠佳。罗非考昔不抑制COX-1, 主要副作用为心血管系统的损伤, 使其应用受到限制。
由于EMs 需要长期用药, 单用一种药物往往会产生较大的副作用, 而将不同作用机制的药物合用可以达到增强治疗效果, 降低副作用的目的。Soysal 等[18]在一项前瞻、随机对照性研究中, 用GnRHa 类药物诺雷德( goserelin) 加上阿那曲唑治疗经保守性手术后仍有EMs 的绝经前患者取得较单用诺雷德更好的效果。
3 辅助生育技术
辅助生育技术( assisted reproduetive techinques, ART)主要包括: ( 1) 控制性促超排卵结合宫腔内人工授精(controlled ovarian hyperstimulation/intrauterine insemination,COH/IUI) 。EMs 患者卵巢排卵功能受到影响, 进行促排卵治疗可以促使卵巢排出卵子, 提高患者的受孕机率。但研究显示, 使用氯米芬促排卵治疗后如果未能妊娠, 复发率会显著增高, 因而COH/IUI 治疗不应超过3～4 个周期。如此期间未能妊娠, 尽快改用其他助孕技术。( 2) 体外受精与胚胎移植技术( in vitro fertilization - embryo transfer,IVF- ET) , 又称试管婴儿。在子宫内膜异位症患者中IUI与IVF 相比成功率较低。2002 年Dmowski 等[19]比较IUI 与IVF 治疗子宫内膜异位症不孕患者, IUI 成功率32.7% ,IVF 成功率79.9%, 对IUI 不成功者实施IVF, 成功率82.4%。IVF- ET 是治疗严重子宫内膜异位症不孕的首选助孕方法。( 3) 在部分子宫内膜异位症相关的不孕患者中, 卵细胞的质量较差, 可以考虑应用卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI) 。
对子宫内膜异位症伴不孕症的治疗, 建议先行腹腔镜诊断和治疗性手术以解除解剖等方面的不育因素, 轻、中度病例可以期待半年左右, 进而行COH- 夫精人工授精( artificial insemination with husbands sperm, AIH) , 不成功则行IVF- ET; 严重粘连、重度病例, 先用GnRH 激动剂治疗3 个月后行IVF- ET 或直接行IVF- ET 治疗。
