难治性肾病综合征(RNS) 是指原发肾病综合征中对激素依赖、抵抗和频繁复发病例的总称。病理类型以系膜增生性(MsPGN) 为主, 局灶节段性硬化性( FSGS) 、膜增殖性(MPGN) 、微小病变型(MCNS) 、膜性肾病(MN) 各占一定比例。属中医“水肿”范畴, 临床治疗较为困难。中西医结合治疗, 可提高缓解率, 减少复发率, 降低免疫抑制剂的毒副作用。已经得到大家公认的经典治疗方案在此不再赘述, 现将其治疗新进展综述如下。

1 西医治疗

目前多数研究集中在传统药物和经典方案的改进上。肾上腺糖皮质激素, 以泼尼松为代表, 目前仍为治疗的首选药, 主张延长治疗时间, 激素用量足, 推荐中长程疗法。马文浩长期隔日应用泼尼松治疗, 近期有效率为84.2%, 且毒副作用少; 地塞米松重新受到重视, 静脉冲击治疗疗效较好。免疫抑制剂研究中环磷酰胺(CTX) 受到大家的关注, 如大剂量CTX 静脉冲击疗法疗效评价指标的选定方面。肖玉等治疗RNS 患儿62 例, 选取血清IgG水平作为疗效评价指标。黄文彦等观察频繁复发型肾病患儿22 例及激素依赖型肾病患儿32 例, 提出影响疗效的因素主要有临床、病理类型以及血肌酐(SCr) 水平等。CTX 的不同给药方式以及静脉冲击治疗的间歇时间成为研究的焦点。李伟明等治疗小儿RNS 68 例, 口服组35 例, 静脉间歇冲击组33 例, 有效率分别为82.86%与96.97%, 随访1 年, 静脉间歇冲击组的不良反应发生率明显低于口服组。蒋春英等使用静脉间歇冲击疗法治疗RNS 30 例, 总有效率93.3%, 毒副作用小。刘秀芬等应用CTX 静脉密集冲击疗法治疗RNS 患儿21例, 总有效率95%, 毒副作用小。刘运广等应用CTX连续冲击治疗38 例RNS 患儿, 并做远期随访, 总有效率97.37%, 远期未发现性腺损害。传统药物采用新的用法得到了较为满意的疗效,为临床研究提供了新思路, 是目前研究的主要方向, 与此同时, 新药的运用也开辟了治疗的新途径, 近期疗效好, 毒副作用少, 但远期疗效及毒副作用有待深入研究。霉酚酸酯(MMF) 及环孢素A(CsA) 可抑制免疫排斥反应, 用于抑制器官移植后的免疫排斥反应, 由于其疗效好而毒副作用少成为研究的热点。易著文等用MMF治疗小儿频复发肾病37 例,MMF 20～30 mg·kg·-1·d- 1, 同时合用泼尼松, 疗程3～6 个月, 随访12～24 个月, 完全缓解率为62.2%, 均无严重的毒副作用发生。付元凤等[10]应用MMF 治疗小儿激素耐药型肾病15 例, MMF 15～20mg·kg- 1·d- 1, 同时配合中小剂量泼尼松, 近期总有效率100%, 随访复发率低, 不良反应少。MMF 对难治性肾病综合征的疗效差异与肾病综合征的病理类型有关。何庆南等应用MMF 联合小剂量激素治疗21 例RNS儿童, 结果显示其对增生性RNS 的效果显著优于非增生性。MMF 联合激素疗法可能是治疗儿童激素依赖型肾病综合征的一种新的有效方法, 值得进一步探索。CsA 因其能够选择性抑制T 淋巴细胞, 选择性作用于入球小动脉, 降低肾小球毛细血管静水压, 减少尿蛋白而被应用于RNS 的治疗。CsA 4～5 mg·kg- 1·d- 1, 疗程6～12 个月, 应定期监测肝、肾功能。周利军等与许新俗等分别治疗RNS 患儿14 例和18 例, 总有效率100%与80.0%, 未见明显毒副作用。激素联合一种或两种免疫抑制剂或细胞毒药物,或两种免疫抑制剂联合治疗, 也取得了一定的疗效, 但具体的联合原则尚无定论, 且缺乏远期毒副作用观察。另有如6- 巯基嘌呤、FK506、布洛芬与双嘧达英、长春新碱静脉冲击、卡托普利、辛伐他丁、低分子肝素、苯丁酸氮芥、左旋咪唑等治疗, 疗效也较满意, 报道例数较少, 有待进一步研究。

2 中西医结合治疗

中医学认为脾肾阳虚和湿浊瘀阻是本病的主要病理基础。脾虚失运时, 不能运化水湿而使之停留肌肤,当肾阳亏虚时, 不仅影响脾脏, 更由于本身不能气化水湿, 而使湿浊潴留, 溢于肌肤而为水肿。本病大多用激素治疗, 激素为助阳生热之药, 久用易损真阴、抑真阳,导致气阴两虚; 肝肾同源, 肾水亏损, 水不涵木, 或肝用过极, 耗伤肝阴, 日久可导致肝阴、肾阴亏损, 病性多属本虚而标实。因此, 在西医治疗基础上重用益气养阴药物, 从肝、脾、肾三脏论治, 或行水利湿, 或去瘀通络, 标本同治, 可提高近期缓解率, 减少远期复发率, 改善预后。

2.1 根据临床症状辨证分型

秦骥等通过对102 例RNS 患儿的观察, 辨证论治为三型。脾肾阳虚型: 久病患者或用大量利尿剂之后, 可见脾肾阳虚之象, 治以温补脾肾、利水行湿, 方选真武汤与五皮饮加减。阴虚湿热型: 久治不愈, 水肿退之不尽, 血浆白蛋白很低, 可见阴虚火旺之象, 或由于其他因素转化为湿热, 致尿蛋白反弹, 治以滋阴清热、淡渗利湿, 方选知柏地黄汤加减。气虚瘀阻型: 病情顽固, 对激素治疗不敏感, 加之用药不当, 致使患儿状态极差, 可见肾阳大虚或血瘀之象, 治以温补肾气、祛瘀通络, 方选桂枝茯苓汤加减。在治疗过程中, 重点补脾, 坚持中药培补脾肾是预防反复和激素依赖的关键。常用的方药有参苓白术散、香砂六君子汤加焦三仙等。余国信等治疗91 例RNS患儿, 辨证分型与上述相同, 在气虚瘀阻型中, 方选补阳还五汤加减, 总有效率91.21%。张平中治疗RNS65 例, 除了脾肾阳虚型和肝肾阴虚型外, 又提出了脾虚湿困型, 用补中益气汤合五苓散加减, 总有效率92.3%。

2.2 自拟方剂为主, 随证加减张福生等用健肾汤( 黄芪、丹参、仙茅、水蛭等)加泼尼松等治疗RNS 患儿40 例, 对照组40 例单用西药, 两组总有效率分别为100%与60%。朱辟疆在用西药治疗RNS 患儿过程中易出现湿热内蕴及瘀血兼证,故用清湿化瘀汤配合治疗, 药用知母、地黄、半枝莲、益母草等, 共治70 例总有效率达82.9%。唐莉珍以参芪地黄汤为主方, 药用党参、黄芪、山药、山萸肉等联合激素治疗RNS 患儿53 例, 总有效率92%。袁斌等运用中药联合环磷酰胺冲击治疗44 例RNS 患儿, 所用药物为太子参、茯苓、猪苓、炒白术等, 并与71 例接受单纯环磷酰胺治疗患儿对比, 两组毒副作用的发生率有显著性差异; 陈征等应用自拟补肾化瘀汤( 淫羊藿、黄芪、党参、茯苓等药物组成) 联合干扰素、胸腺肽治疗50例RNS 患儿, 有效率达96%。

综上所述, 益气活血是公认的治疗方法, 提示西医治疗时调节脂代谢和高凝状态的重要性。

2.3 根据西药用量分阶段辨证论治

临床多根据激素应用的不同阶段进行论治, 激素药性偏阳, 具有“少火”功效, “壮火”样毒副作用。初期大剂量冲击时, 多出现阴虚火旺症状, 治以清热解毒,滋阴补肾; 激素减量过程中, 多表现为气阴两虚, 治以益气养阴; 免疫抑制剂应用时, 可出现气血两亏, 宜补气养血。总之, 把握好中药应用的时机是关键, 陈原等应用地塞米松和环磷酰胺冲击联合中药分阶段辨证论治RNS 22 例, 初期冲击治疗时选五味消毒饮或黄连解毒汤合知柏地黄丸或二至丸加减, 后期减量时选归芪地黄汤合二至丸加减, 且各阶段均加丹参、川芎、水蛭粉等药物, 有效率达81.82%, 毒副作用发生率低。