摘要: 结核性脑膜炎是严重威胁儿童生命健康的神经系统感染性疾病。在小儿肺外结核病中结核性脑膜炎是最常见的,尽管目前开展了足量的化疗,结核性脑膜炎仍有高发病率和病死率的特点。虽然近年来研究者从细菌学、分子生物学及免疫学等方面对小儿结核性脑膜炎的诊断进行了研究,但均未获得突破性进展,对小儿结核性脑膜炎的诊断仍依靠综合分析患儿的临床特点以及通过辅助检查的结果判断。早期及时诊断和完善的治疗是降低结核性脑膜炎病死率及后遗症发生率的关键。

结核性脑膜炎( tuberculous meningitis,简称结脑)是严重威胁儿童生命健康的神经系统感染性疾病,也是中枢神经系统(CNS)常见的致残率与致死率颇高的重症疾病。结脑在小儿肺外结核病中是最严重也是最常见的类型,尽管目前开展了足量的化疗,结脑仍有高发病率和病死率的特点, 是一种极具威胁的疾病。其病死率为4% ～60%,而幸存者20% ～30%留有永久性神经系统后遗症。在发展中国家结脑的发病率达7% ～12%。随着世界性结核病的回升,结脑的发病率也明显增加。主要见于1～5 岁儿童,常在结核原发感染1 a内发生,尤其在初次感染结核的3～6个月最易发生结脑,以冬春季发病较多。儿童由原发结核感染发展为结脑的危险性高于成人,未经治疗的原发感染约0. 3%发展成为结脑。降低结脑病死率及后遗症发生率的关键在于早期及时诊断和完善的治疗。虽然近年来研究者从细菌学、分子生物学及免疫学的各方面对小儿结脑的诊断进行了研究,但均无突破性的进展,目前对小儿结脑的诊断仍然靠综合分析患儿的临床特点及通过辅助实验室的结果来判断。

1　诊断

1. 1　病史及临床特点　

50%的结脑患儿有结核病史,有脑外结核病对诊断有很大价值。此外, 42% ～70%的结脑患儿的家庭成员中有结核病的接触史,因此密切的结核接触史有助于诊断 。由于缺乏早期的特异表现,常使结脑的早期诊断较困难。结脑早期的非特异症状包括全身不适、食欲下降、发热、肌痛、头痛等。大量病例报道显示小儿结脑中, 最常见的临床症状为发热( 60% ～95%) ,呕吐(30% ～60%) ,食欲减退(60% ～80%) 。一般在发病2～8周出现脑膜炎的激惹表现,出现持续头痛、恶心、呕吐、颈项强直等,重者有意识障碍、昏迷、抽搐等,不典型表现还可以惊厥或斜视、面瘫等为首发症状。查体常有颈项抵抗(40% ～80%)、意识障碍(10% ～30%) 、脑膜刺激征阳性,有时可见斜视、面瘫或肢体瘫痪等神经系统的定位体征。

1. 2　结核菌素试验　

结核菌素试验呈阳性,尤其是呈强阳性反应在儿童比成人结脑有更大的诊断价值。但国外有研究报道仅16%的小儿结脑时,结核菌素试验为阳性反应,约50%的结脑患儿结核菌素试验呈假阴性,因此结核菌素试验呈阴性反应亦不能排除结脑的诊断。

1. 3　脑脊液改变　

怀疑结脑时应该进行脑脊液检查,典型结脑时,脑脊液外观清亮或毛玻璃状,静止12～24 h可有薄膜形成,白细胞计数( 50 ～500) ×106 L - 1 ,以淋巴细胞为主。在人类免疫缺陷病毒(H IV)感染者,脑脊液的细胞数可以正常。结脑早期脑脊液可以以中性粒细胞为主。脑脊液生化改变显示糖降低,脑脊液中糖的水平通常低于血清糖水平的50% ,脑脊液蛋白增加程度不一致,低者稍高于0. 4 g/L,高者可达10. 0 g/L 以上,为1. 0 ～3. 0 g/L。脑脊液中蛋白很高时常表明椎管有阻塞。脑脊液中查见结核杆菌是最可靠的诊断依据,但结脑患儿脑脊液中结核分枝杆菌水平很低,平均10 ×103 L - 1 ,因此,在脑脊液中经涂片镜检找抗酸杆菌的几率较低,要求脑脊液的量较多( > 5 mL) ,阳性率10% ～40% ,如果脑脊液量较多并进行反复涂片,阳性率可提高至87%。脑脊液培养结核杆菌的阳性率亦不高(29% ～48% ) ,且需要4～6周的时间,对结脑的早期诊断意义不大。结脑患儿脑脊液中具有诊断意义的酶主要是LDH和腺苷脱氨酶(ADA) 。结脑患儿脑脊液中以LDH4 为主,患儿脑脊液中LDH同工酶种类的不同对结脑与其他神经系统疾病具有鉴别意义。ADA在健康儿童脑脊液中一般低于9 U /L,而多数结脑患儿明显高于9 U /L。近年来随着分子生物学和免疫学的发展,一些新的实验室诊断方法应运而生。用PCR技术检测脑脊液结核杆菌DNA具有敏感、快速的特点,但在实际应用中,由于样本易发生污染,使假阳性率增高。此外PCR结果为阴性时亦不能完全排除结脑,由于该实验花费及操作要求都较高,需要相对大量的脑脊液( > 1 mL) , PCR法不作为常用的实验室筛查结脑的方法。脑脊液中抗原的检测可作为结核杆菌存在的直接证据。研究报道酶联免疫吸附法( EL ISA)检测结核菌抗原是敏感、快速诊断结脑的辅助方法,其特异性和敏感性分别为95%和81%,但操作较复杂,仅适合科研使用,目前尚没有广泛的应用于临床诊断结脑,随着分子生物学发展这些方法将会不断完善,为结脑的诊断提供快速、准确的途径。

1. 4　影像学检查

约50%的结脑患儿胸部X线检查有异常。胸部X线异常改变包括肺原发综合征、粟粒样改变、纵隔淋巴结核、胸膜炎等,这些异常表现对结脑的诊断很有帮助。头颅CT能为结脑的诊断提供可靠的依据。结脑在CT中可表现脑膜增厚、脑基底部渗出、脑积水、脑结核瘤、脑梗死、脑萎缩及基底池钙化灶、脑实质粟粒型结核病变等。脑积水常是小儿结脑最早的异常表现,其严重程度与病程持续时间以及患儿的年龄有关,病程越长,年龄越小,脑积水程度越重,中重度脑积水提示预后差。脑基底部血管周围呈毛刺状或串珠强化影,则预示可能有脑梗死存在。此外脑部CT检查还有助于鉴别化脓性脑膜炎和结脑,帮助选择治疗方法(是否需要外科手术) ,及定期监测疗效,以判断预后。MR I对结脑实质病变和脑底病变者显示较脑CT更为清晰,可根据实际情况选择应用。